Papel de los complejos inmunes en el VIH

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Papel de los complejos inmunes en el VIH

Mensaje por ThePatient » Mar Nov 14, 2017 6:15 pm

Actualmente, se ha demostrado que la activación inmune es la base de la patogénesis de la infección por el VIH y un fuerte predictor de la progresión de la enfermedad. Entre las causas de la activación inmune sistémica se encuentran: el virus VIH y sus productos, los agentes infecciosos relacionados, las citoquinas proinflamatorias y la disminución de las células T CD4 + reguladoras.

La translocación bacteriana se convirtió en la hipótesis más popular. Los productos bacterianos se trasladan desde la luz intestinal al torrente sanguíneo como resultado de los trastornos en la mucosa del tracto gastrointestinal. El aumento de la permeabilidad se asocia con la pérdida masiva de linfocitos T CD4 + en la mucosa intestinal durante la fase aguda de la infección. En la fase crónica de la enfermedad no se produce la restauración total del sistema linfoide intestinal. Como resultado, la concentración en sangre de los productos bacterianos aumenta, lo que conduce a la estimulación sistémica de macrófagos, células dendríticas y niveles elevados de citocinas proinflamatorias. La consecuencia de esto es la activación directa o indirecta de las células inmunocompetentes.

Sin embargo, esta hipótesis no puede responder a las siguientes preguntas.
(1) ¿Cuáles son las razones de la disminución de la activación inmune que ocurre durante la terapia antirretroviral?
(2) ¿Cuál es la razón de la alta concentración de IL-10 en la sangre de los pacientes infectados por el VIH?
(3) ¿Por qué disminuye el nivel de IL-12 durante la infección por el VIH y la translocación de productos bacterianos del intestino?
(4) ¿Por qué se observa la activación predominantemente en linfocitos T CD8 +, mientras que el conjunto de células T CD4 + se agota principalmente en la infección por VIH?

Anteriormente, encontraron una asociación entre los complejos inmunes presentes en el torrente sanguíneo de los pacientes infectados por el VIH y la activación de las células T. Para responder a estas preguntas, proponen una hipótesis significativamente modificada sobre la activación inmune (células T) en la infección por el VIH. Se basa en la participación de los complejos inmunes en la activación de las células inmunocompetentes.

Al igual que los productos bacterianos, los complejos inmunes pueden interactuar con las células presentadoras de antígeno. En el primer caso, las moléculas diana son Toll-like receptor (TLR), en el segundo caso receptores - Fcc- (Fcc-R). Es importante destacar que, después de la exposición de la célula a ligandos de TLR o IFN-c, las señales recibidas de los complejos antígeno-anticuerpo pueden bloquear la producción de IL-12 de los macrófagos y activar la síntesis de IL-10. Este fenómeno fue descubierto en el laboratorio de David Mosser a fines del siglo XX. Las células que se transformaron bajo la influencia de los complejos inmunes se llamaron macrófagos "tipo II activados". Se diferencian de los otros macrófagos activados no clásicos por la capacidad conservada de producir citoquinas proinflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6.

Se establecen los siguientes hechos: la presencia de IL-10 reduce la capacidad de la célula dendrítica para producir IL-12 e induce la respuesta Th1; en presencia de complejos inmunes, la maduración de las células dendríticas derivadas de monocitos puede interrumpirse. Se muestra que la acumulación de células dendríticas semimaduras se está llevando a cabo en órganos linfoides de pacientes infectados por el VIH. Además, las células presentadoras de antígenos producen débilmente IL-12.

Se ha encontrado que los pacientes con infección crónica por el VIH tienen un nivel plasmático incrementado de CD163 soluble que indica la activación del macrófago tipo II. Los experimentos in vitro mostraron que el plasma de los pacientes infectados por el VIH es capaz de inhibir la secreción de IL-12 por células dendríticas mieloides estimuladas con ligandos TLR3 y TLR7 / 8.

Los complejos antígeno-anticuerpo están constantemente presentes en la sangre de pacientes infectados por el VIH. Se forman como resultado de la unión de los anticuerpos antivirales a los antígenos del VIH. Además, en presencia de coinfección, los complejos inmunes se forman adicionalmente en respuesta a otros agentes infecciosos. La mayor parte de ellos están representados por complejos que contienen IgG. La presencia de ligandos TLR en el torrente sanguíneo de los pacientes también está prácticamente asegurada. Están representados por el virus mismo y por los productos de las bacterias endógenas provenientes del intestino como consecuencia de la destrucción de la barrera inmune.

Por lo tanto, sobre la base de estos hechos y los datos anteriores sobre el espectro de citoquinas generado en la fase crónica de la enfermedad, proponen un modelo modificado de activación de células inmunes en la infección por VIH.

De acuerdo con nuestro modelo, una célula presentadora de antígeno(macrófagos) que recibe dos señales simultáneas a través de TLR y Fcc-R (complejo antígeno-anticuerpo) reduce la producción de IL-12 e inicia la síntesis de IL-10. En tal caso, los macrófagos se transforman en formas activadas de tipo II que secretan IL-10. El alto nivel de esta citoquina ralentiza el desarrollo de la respuesta Th1. Por lo tanto, se produce una disminución de la producción de IL-12 e IFN-c. Se presentan problemas con el desarrollo de una respuesta citotóxica. La formación de linfocitos Th2 permanece relativamente intacta. Las reacciones antivirales se desplazan hacia la formación de anticuerpos. La unión de anticuerpos recién sintetizados a antígenos virales conduce a la formación continua de complejos inmunes capaces de interactuar con células presentadoras de antígeno.

Ahora podemos responder algunas de las preguntas anteriores:

(1) ¿Cuáles son las razones de la disminución de la activación inmune que ocurre durante la terapia antirretroviral? Una marcada supresión de la carga viral da como resultado la disminución de la producción de anticuerpos antivirales y, como consecuencia, la disminución del nivel de complejos inmunes. Como resultado, la estimulación de las células presentadoras de antígeno tanto a través de TLR como de Fcc-R, se atenúa.
(2) ¿Cuál es la razón de la alta concentración de IL-10 en la sangre de los pacientes infectados por el VIH?
(3) ¿Por qué disminuye el nivel de IL-12 durante la infección por el VIH y la translocación de productos bacterianos del intestino?. (2) y (3) El aumento del contenido de IL-10 y la disminución de la producción de IL-12 se debe al cambio en la polarización de los macrófagos.
(4) ¿Por qué se observa la activación predominantemente en linfocitos T CD8 +, mientras que el conjunto de células T CD4 + se agota principalmente en la infección por VIH? Esta pregunta se sigue estudiando. Hoy en día, la mayoría de los investigadores concuerdan en que en la fase crónica de la infección no se debe a la infección viral directa de los linfocitos T CD4 +. Por lo tanto, debería existir un mecanismo real que induzca el agotamiento de estas células.

Para responderla vuelven a mencionar a los complejos inmunes. Se establece que durante la infección crónica por VIH, el antígeno dominante de los complejos inmunes circulantes es gp120. Los anticuerpos formados contra el VIH no pueden bloquear la unión de la glicoproteína con el co-receptor de CD4. Por lo tanto, las estructuras macromoleculares que pueden interactuar con moléculas en la superficie de los linfocitos T CD4 + se presentan constantemente en la sangre de los pacientes. Una señal adicional recibida a través del receptor de células T puede causar apoptosis celular. Es muy posible que una señal adicional para la inducción de la apoptosis también pueda provenir de los receptores de citoquinas o TLR. Por lo tanto, los complejos inmunes pueden tener un papel importante en el cambio del perfil de activación de las células presentadoras de antígeno (vía Fc-R) y en la muerte de los linfocitos T CD4 + (a través de la formación de agregados polivalentes de gp120 capaces de entrecruzar CD4).

Enlace del articulo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26880638



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