Página 1 de 1

Virus que pueden llegar a infectar el Sistema Nervioso Central.

Publicado: Jue Ene 18, 2018 6:32 pm
por ThePatient
La mayoría de las infecciones virales agudas y persistentes comienzan en la periferia, a menudo en las superficies epiteliales o de las células endoteliales. La infección de las células en estos sitios generalmente induce una respuesta antiviral específica de los tejidos que incluye tanto una respuesta celular autónoma (inmunidad intrínseca) como una señalización paracrina de la célula infectada a las células no infectadas circundantes por citocinas secretadas (inmunidad innata). Esta respuesta inflamatoria local generalmente contiene la infección. Después de varios días, la respuesta inmune adaptativa puede activarse y la infección puede ser eliminada por la acción de anticuerpos específicos de la infección y células T (inmunidad adquirida). Las infecciones virales que escapan al control local en el sitio de la infección primaria pueden propagarse a otros tejidos donde pueden causar problemas más serios debido a la replicación robusta del virus o a una respuesta inmunológica innata exagerada. Esta última reacción a veces se denomina "tormenta de citoquinas" porque tanto las citocinas pro-inflamatorias como las antiinflamatorias están elevadas en el suero, lo que lleva a una vigorosa actividad inmune sistémica. Tal respuesta en el cerebro suele ser devastadora y puede conducir a meningitis, encefalitis, meningoencefalitis o muerte.

La capacidad de invadir el sistema nervioso del huésped (SN) parece ser un camino evolutivo bastante pobre debido a la naturaleza potencialmente dañina y letal de estas infecciones. En la mayoría de los casos, la infección aguda del sistema nervioso central (SNC) no tiene ninguna ventaja selectiva aparente para el huésped o el patógeno. Estas infecciones, cuando ocurren, a menudo representan una infección zoonótica.

A diferencia de las peligrosas infecciones zoonóticas del SNC, algunos virus adaptados al ser humano tienen acceso al SNC como resultado de la disminución de las defensas del huésped que no logran limitar las infecciones periféricas (por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus humano y el virus JC). Otros son el resultado de la introducción iatrogénica de la infección directamente en el SNC, pasando por alto las barreras periféricas (por ejemplo, el uso de vectores de adenovirus o lentivirus, o priones). Sorprendentemente, muchos herpesvirus alfa entran eficientemente en el sistema nervioso periférico (SNP) de sus huéspedes naturales y establecen una infección quiescente con poca o ninguna patogénesis del SNC. Su infección periférica inicial estimula una respuesta inmunitaria intrínseca e innata bien controlada, así como una respuesta inmunológica adaptativa de larga duración. Los genomas del herpesvirus alfa permanecen en reposo en las neuronas SNP durante la vida de sus huéspedes, reactivándose sólo ocasionalmente para producir viriones que pueden reinfectar los tejidos periféricos y propagarse a otros huéspedes. Quizás la naturaleza pro-supervivencia, resistente a la citolisis de las neuronas maduras facilita el establecimiento de tales infecciones persistentes y reactivables.

Aunque el SNP es relativamente más accesible a las infecciones periféricas porque los nervios están en contacto directo con tejidos de todo tipo, el propio SNC tiene varias capas de protección. La propagación de la infección de la sangre al líquido cefalorraquídeo y a las células del sistema nervioso central está limitada por la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE está compuesta principalmente por células endoteliales, pericitos, astrocitos y la membrana basal. Los pericitos proyectan procesos similares a los dedos para ensheath(unirse o rodear) la pared capilar y coordinar las funciones neurovasculares de la BHE. Los astrocitos en forma de estrella (es decir, astroglia) son el tipo de célula glial más importante en el SNC. Las proyecciones de los pies finales del astrocito llegan al capilar, regulando la homeostasis de la BHE y flujo sanguíneo. Las células endoteliales microvasculares del cerebro (BMVEC) que recubren la vasculatura del SNC están conectadas por uniones estrechas que no se encuentran en los capilares de otros tejidos. Estas uniones restringen la salida de bacterias, partículas de virus y grandes moléculas proteicas del lumen del vaso sanguíneo, permitiendo el transporte de metabolitos, proteínas hidrofóbicas pequeñas y gases disueltos dentro y fuera del SNC. La membrana basal, una espesa matriz extracelular, también rodea estos capilares limitando aún más el movimiento de los patógenos. Los macrófagos perivasculares (es decir, migroglia) que residen entre las células endoteliales y gliales proporcionan además una vigilancia inmunológica en el tejido del SNC. Las infecciones virales que salen de la periferia y encuentran su camino en el SNP o el SNC lo hacen ya sea por infección directa de las terminaciones nerviosas en los tejidos, o por infectar las células del sistema circulatorio que finalmente llevan la infección a través de la BHE al SNC.

Invasión por leucocitos circulantes infectados

Algunos virus acceden al SN sin infectar neuronas. En cambio, estos virus infectan a los leucocitos, que circulan en la sangre, y pueden infiltrarse en el parénquima cerebral. Este mecanismo se conoce como " Trojan horse", ya que los patógenos están ocultos dentro de estas células inmunitarias defensivas, que son capaces de atravesar naturalmente la BHE. Los lentivirus, entre ellos el virus de inmunodeficiencia simia (SIV) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y otro retrovirus, el virus de leucemia de células T humanas (HTLV), pueden acceder al sistema nervioso central mediante el mecanismo de troyanos tras la infección de monocitos/macrófagos que se infiltran a través de la BHE. El VIH ataca principalmente a los linfocitos T CD4+, pero también infecta a los macrófagos/microglia, que funcionan como fagocitos y antígenos especializados que presentan células en el SNC, y astrocitos, que expresan el receptor de la superficie celular CD4 y los copreceptores apropiados de quimioquinas. Las glicoproteínas gp120 y gp41 de la envoltura viral median el accesorio del virión a estos receptores.

La replicación del VIH es influenciada extensivamente por la respuesta inmune inducida por la infección. Por ejemplo, las citocinas producidas durante la infección pueden estimular la replicación del virus o suprimir su entrada y replicación, dependiendo de la naturaleza de la citocina liberada y del estado de la célula. La invasión del SNC ocurre cuando las células T de la memoria infectadas o los precursores de monocitos/macrófagos infectados atraviesan la BHE, que luego se diferencian en microglia perivascular. La replicación del virus en la microglia y la posterior inducción de una respuesta citocinética inflamatoria daña el sistema nervioso central causando depresión y trastornos cognitivos. En particular, entre el 10 y el 20% de los pacientes infectados presenta demencia asociada al VIH. La infección por el VIH también tiene un efecto en el SNP. Entre el 30-60% de los pacientes con SIDA padecen neuropatía sensorial asociada al VIH, caracterizada por la degeneración de las fibras nerviosas mielinadas y no mielinizadas.

El virus picornavirus, enterovirus 71 (EV71), y un omnipresente poliomavirus humano, el virus JCV (JCV), también puede infiltrarse en el sistema nervioso central por el modo de entrada del caballo de Troya. En el caso de la infección por JCV, la infiltración de células B infectadas en el SNC en pacientes inmunodeprimidos puede dar lugar a la infección de oligodendrocitos (células productoras de mielina) y astrocitos, lo que lleva a una enfermedad inflamatoria mortal en el cerebro llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML).

Infección del endotelio microvascular cerebral

En algunos casos, las partículas del virus en el sistema circulatorio pueden alcanzar e infectar a las BMVEC, uno de los principales componentes de la BHE. Virus del ARN como el virus del Nilo Occidental (VNO), el virus de la hepatitis C (VHC)[28], el HTLV-1 y los virus del ADN como el JCV, el virus de Epstein-Barr (EBV), el citomegalovirus humano (HCMV) y el adenovirus de ratón 1 (MAV-1) pueden infectar a los BMVEC. La infección de estas células a menudo conduce a la alteración de la integridad de la BHE, que está acompañada por la migración incontrolada de las células inmunitarias en el parénquima cerebral. La inflamación en el tejido cerebral inducida por la actividad de estas células suele ser la causa de los trastornos neurológicos observados.

El VNO, un flavivirus transmitido por artrópodos, causa encefalitis y meningitis en un pequeño porcentaje de humanos infectados después de la replicación inicial en queratinocitos y células de Langerhans en la piel. Las infecciones en el SNC a menudo se asocian con una eliminación inmunitaria ineficiente de la infección en los tejidos periféricos y la consiguiente replicación del virus robusta y posterior viremia. El VNO puede acceder al SNC infectando las terminaciones nerviosas sensoriales, las neuronas olfativas o a través de la circulación sanguínea, pero no a través de las uniónes neuromusculares (NMJ). Una característica distintiva de la neuropatogénesis del VNO es la alteración de la BHE que provoca la entrada incontrolada de células inmunitarias en el cerebro. La infección no sólo estimula la pérdida de proteínas de uniónes estrechas en las células epiteliales y endoteliales sino que también induce la producción de metaloproteinasas matriciales que degradan la membrana basal. Como resultado, los leucocitos atraviesan los capilares hacia el tejido circundante y liberan citocinas al reconocer el ARN de doble cadena del WNV (dsRNA) a través de la señalización del receptor tipo toll 3 (TLR3) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Estos eventos son únicos del VNO y no se observan con otros flavivirus hemorrágicos como el virus del dengue. Las infecciones por VIH, HTLV-1 y MAV-1 también pueden alterar la BHE al afectar las proteínas de uniones estrechas. El MAV-1 infecta tanto a BMVEC como a macrófagos que provocan encefalomielitis aguda en cepas de ratón susceptibles, lo que podría explicar cómo las infecciones por adenovirus humanos en pacientes inmunodeficientes provocan encefalitis con una tasa de mortalidad cercana al 60%.

Otro flavivirus VHC, que infecta principalmente a los hepatocitos, también se ha asociado con anomalías del SNC como disfunción cognitiva, fatiga y depresión. Las BMVEC son el único tipo de célula en el cerebro que expresa los cuatro receptores requeridos para la entrada del VHC (receptor de vector BI, CD81, claudin-1 y ocludina). También la infección por el VHC in vitro, sugiere que pueden ser el reservorio del VHC en el SNC. La infección por VHC en el SNC también se asocia con una mayor expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-alfa, IL-12 e IL18), colina, creatina e inositol, todas las cuales desencadenan la activación de microglia y astrocitos, lo que lleva a trastornos neurológicos pronunciados.

Los virus de ADN humanos prevalentes que establecen infecciones persistentes y bien controladas de por vida en otros tejidos, también pueden dañar el SNC al infectar los BMVEC en condiciones inmunosupresoras. Entre estos agentes patógenos se encuentran el herpesvirus beta CMV (citomegalovirus), el herpesvirus gamma EBV y el poliomavirus, JCV. El CMV establece la latencia de por vida, predominantemente en las células del linaje mieloide. Si la infección primaria ocurre durante el embarazo, la transmisión al feto, que aún no es inmune, puede resultar en una variedad de anomalías mortales del SNC, como el retraso mental y la pérdida de audición. Además de BMVECs, astrocitos, pericitos, neuronas, células microgliales, y lo que es más importante, todas las células madre neuronales pueden ser infectadas con CMV. Los astrocitos y las células microgliales producen naturalmente grandes cantidades de citoquinas inflamatorias en respuesta a la infección por CMV y esta respuesta puede promover las enfermedades del neurodesarrollo fetal.

El EBV establece una latencia de por vida en las células B de la memoria. La infección EBV en adultos jóvenes causa mononucleosis infecciosa. En casos raros, la infección EBV conduce a linfomas de células B (por ejemplo, linfoma de Burkitt) y carcinomas de células epiteliales (por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo). Horwitz y su equipo demostraron que el EBV puede infectar las BMVEC humanas, donde se vuelve latente. La reactivación del virus en estas células aumenta la expresión de citoquinas y quimioquinas inflamatorias que afectan la integridad de la BHE local, lo que podría llevar a la progresión de la enfermedad neurológica inflamatoria esclerosis múltiple (EM).

Virus que inducen patogénesis inmuno-mediada en el SNC

La BHE puede ser perturbada por mecanismos distintos a la infección de células endoteliales. La producción local de citoquinas en el SNC debido a infecciones virales también afecta las uniones estrechas de la BHE. Por ejemplo, la expresión de la proteína quimiocina monocyte quimioattractante-1 (MCP-1, CCL2), inducida por infecciones virales, es suficiente para alterar las proteínas de unión en la BHE y predisponer el tejido cerebral para la neuropatología mediada por inmunidad. Un ejemplo interesante de la patogénesis del SNC inducida por el virus de la enfermedad de Borna (BDV,)

Estos ejemplos seleccionados de la neuropatogénesis causada por diversas familias de virus demuestran que, mientras que la replicación del virus en sí misma puede causar neuropatologías, el sistema inmunológico activado también contribuye al daño neuronal en un esfuerzo por erradicar la infección. Además, los cambios inmuno mediados en el SNC inducidos por una infección viral pueden estimular la neuropatogenicidad de otros virus, como se observa en las coinfecciones con el VIH y el VHC, el JCV o el VHC. Para comprender mejor los efectos de la invasión viral sobre las NS, debemos entender cómo los virus interactúan con las neuronas, se replican y se propagan entre ellas.

Enlace del artículo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3647473/