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Alteración del sistema serotoninérgico vía intestinal

La serotonina tiene un papel importante en la regulación digestiva. Sabemos que el 95% de la serotonina total del cuerpo se genera en las células enterocromafines (EC) del epitelio intestinal. La secretan tanto a la luz intestinal como al líquido intersticial en respuesta a estímulos mecánicos y químicos, como el aumento de la presión intraluminal, los cambios de osmolaridad y los cambios de acidez luminal. Estos cambios son controlados por una serie de receptores, los cuales pueden ser estimulantes como los b-adrenérgicos, muscarínicos, nicotínicos y el 5-HT3, o inhibidores como los alfa2 adrenérgicos, el gamma aminobutirato, histaminérgicos H3, receptores del VIP, de la somastostatina y el 5-HT4.1

Los enterocitos son los encargados de la recaptación de serotonina mediante la expresión del transportador de serotonina (SERT). La metabolización de la serotonina ocurre a nivel intracelular, principalmente por la actividad de la enzima monoamino oxidasa (MAO) que produce una desaminación oxidativa, dando lugar a la formación de un producto intermediario, el 5-hidroxi-indolacetaldehído, el cual posteriormente es oxidado por un aldehído deshidrogenasa para formar el ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA). Cuando este sistema se satura, el producto intermedio se reduce en el hígado, produciendo 5-hidroxitriptofol. Asimismo, en el sistema digestivo la serotonina también puede ser catabolizada por la glucoronil transferasa y otras enzimas intracelulares, al igual que la MAO y la aldehido-deshidrogenasa.1

La lámina propia de la mucosa intestinal es rica en mastocitos. Los mastocitos murinos son capaces de sintetizar y liberar 5-HT, pero en condiciones normales los mastocitos en la mucosa intestinal de seres humanos no parecen sintetizar 5-HT. Por otro lado, existen evidencias de que los mastocitos entéricos humanos expresan TPH (triptófano hidroxilasa). Es posible que los mastocitos humanos sinteticen y liberen 5-HT en condiciones patológicas, lo que contribuye a condiciones tales como hipersensibilidad.2

No todas las células que contienen serotonina la sintetizan. Tal es el caso de las plaquetas, las cuales acumulan el 8% del total, captándola del plasma a través del transportador de serotonina (SERT), proceso en el cual el calcio intracelular parece jugar un papel regulador.1

Las plaquetas que captan la serotonina que no ha sido recogida por las células del epitelio a nivel intestinal pueden promover la hemostasia, influir en el desarrollo óseo y contribuir a la inflamación alérgica de las vías respiratorias.60 Puede que esta acumulación de serotonina en las plaquetas aumente su volumen, ya que existe un aumento del volumen medio de las plaquetas en pacientes con trastorno de pánico por el almacenamiento de serotonina en ellas.3  Aunque posteriormente hablaremos mejor sobre el comportamiento de las plaquetas durante la patología que describimos.

Existen evidencias de la alteración del sistema serotoninérgico intestinal y la disfunción gastrointestinal en patologías como el Síndrome del Intestino Irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal crónica4. También se ha observado que el Síndrome del Intestino Irritable (SII) con predominancia de diarrea, cursa con aumento en la concentración de serotonina, posiblemente por alteración en la funcionalidad del transportador de serotonina.5,1

Por otro lado, numerosas evidencias indican que la serotonina juega un papel clave en la inflamación intestinal crónica de pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o con historial de diverticulitis. Así se han asociado estos procesos con un incremento en el número de células enterocromafines6,7 y la disminución en la transcripción del gen del transportador de serotonina, provocando ambas alteraciones un aumento en la disponibilidad de 5-HT en la mucosa intestinal. 1,7,8

En el intestino se conocen las consecuencias fisiopatológicas de la excesiva liberación de 5-HT, incluyendo la diarrea inducida por la toxina del cólera 9,10, las náuseas y los vómitos. De hecho, también se ha relacionado la concentración elevada de serotonina en el Síndrome del Intestino Irritable con predominancia de diarrea. Una de las causas de tal incremento en la concentración de serotonina es la alteración en la funcionalidad del transportador. 1,5

Por lo tanto, la serotonina circulante se estudia a menudo en los trastornos gastrointestinales como un reflejo de la disponibilidad de 5-HT en la mucosa.2 Los niveles de 5-HT postprandiales están elevados en muestras de plasma pobres en plaquetas obtenidas de pacientes con SII-D (Síndrome de Intestino Irritable con predominio de diarrea)11,12 o SII post-infecciosas,12 pero se ha informado de que los niveles de 5-HT están reducidos12 o sin cambios13 en el SII-C (con estreñimiento). En contraste, los niveles de 5-HT en plaquetas se reducen en SII-D 14, pero se duplican en comparación con controles sanos en pacientes con SII-C.13 En conjunto, estos resultados son consistentes en la existencia de una disminución en la captación de 5-HT por el epitelio intestinal en ambas formas de SII, ya que parece que más 5-HT está terminando en la circulación después de la ingestión de alimentos (sobre todo hidratos de carbono). La capacidad de detectar los elevados niveles postprandiales de 5-HT en plasma pobre en plaquetas en el SII-D pero no en SII-C, puede reflejar diferencias en la función de SERT en las plaquetas en estos trastornos. La captación de 5-HT por las plaquetas parece estar alterada en individuos con SII-D. 14,15,16 Esto podría explicar los niveles elevados de 5-HT postprandiales en muestras de plasma pobre en plaquetas de pacientes con SII-D, ya que tanto las plaquetas como los enterocitos expresan TLR3.17,18 Este receptor al ser activado por infecciones virales como el VEB, provoca una disminución de la actividad de SERT disminuyendo así la recaptación de serotonina por ambas células.15

En el estreñimiento crónico, la expresión de SERT no se altera 19, pero el contenido de 5-HT, el número de células enterocromafines (EC), y la liberación de 5-HT se incrementan.19,20

El epitelio intestinal, además de desarrollar actividad digestiva y absortiva, constituye una barrera anatómica e inmunológica entre la luz y el compartimento interno intestinal. Este epitelio está en íntimo contacto con una gran variedad de microorganismos comensales y con los productos de la digestión de la ingesta. Ambos suponen una amenaza para la estabilidad inmunológica del intestino.1

Tres son los mecanismos implicados en la estabilidad del epitelio en su papel de barrera intestinal:1

  1.  El sistema inmune innato, que es la primera línea de defensa frente a la microflora residente intestinal o a patógenos invasores luminales. Los receptores TLR se encuentran localizados en células mononucleares, dendríticas, macrófagos, así como en diferentes células epiteliales y suponen un mecanismo importante en la inmunidad innata del epitelio intestinal.
  2.  La barrera transepitelial en el que el epitelio de la mucosa es la primera línea de defensa física contra las agresiones luminales. La integridad de esta barrera epitelial es mantenida mediante moléculas de adhesión y de unión intercelular que permiten establecer la polaridad epitelial.
  3.  El sistema inmune intestinal adaptativo que se pone en marcha cuando se rompe el equilibrio entre la estimulación de origen antigénico o de tipo patógeno y la actividad inmune innata intestinal.

La alteración de cualquiera de estos tres sistemas, es decir, una inapropiada regulación del sistema inmune innato, un aumento de la permeabilidad epitelial o una regulación defectuosa del sistema inmune adaptativo, supone un riesgo para desarrollar una patología inflamatoria en la mucosa intestinal.1

Demostraron que el aumento extracelular de factores liberados en la inflamación, inhibe la actividad del transportador de serotonina. Dado que el transportador internaliza la serotonina, los resultados indicaron que estos mismos factores inflamatorios incrementan la disponibilidad extracelular de serotonina, la cual podría intentar paliar o contribuir a la situación inflamatoria.1

Concluyeron que mediante la activación de diversos receptores tipo toll se reducía la actividad del transportador de serotonina. Observaron que TLR3 era activado por ARN de doble cadena de origen vírico, TLR4 por el lipopolisacárido de bacterias gram negativas y TLR5 era activado por la proteína flagelina de microorganismos flagelados presentes en el intestino como la Salmonella y la Escherichia Coli.1 El VEB activaría TLR3 produciendo un aumento en la inflamación de la mucosa que conduciría a un aumento de la permeabilidad de bacterias gram negativas que activarían también TLR4.

Por lo tanto, la reducción de la actividad del transportador de serotonina y de su expresión en la mucosa intestinal lleva a un aumento de la disponibilidad de 5-HT a nivel local.1,2

Al igual que ocurría en la infección de HBMEC por el VEB, la infección de las células epiteliales de la mucosa intestinal por este virus conduce a la ruptura de las uniones estrechas de la barrera intestinal, logrando el paso de bacterias y otras sustancias. A la vez, el VEB logra infectar células plasmáticas de la mucosa. Por tanto, las células B con infección latente por VEB liberan EBERs. Se comprobó que la liberación de EBER1 de las células infectadas por VEB induce a la activación de la señalización del TLR3, dando como resultado la inducción de IFN de tipo I y citoquinas proinflamatorias. EBER1 circulante puede inducir la activación de las células dendríticas y la posterior activación de las células T, conduciendo a la producción sistémica de citocinas proinflamatorias. Dado que las células T CD8 + y células NK expresan TLR3, serían activadas por estas señales procedentes de EBER1.21 Pero los miARNs de VEB inhibirían a su vez la respuesta de los linfocitos CD8 y la activación de linfocitos CD4, por lo que solo habría un aumento de citoquinas proinflamatorias sin reconocimiento inmunológico de las células infectadas.

CONSECUENCIAS DEL EXCESO EXTRACELULAR DE SEROTONINA
Nos centraremos primero en el efecto de la serotonina sobre el sistema gastrointestinal, ya que es donde se produce su acumulación como consecuencia de la infección por VEB. Y posteriormente como afectaría el exceso extracelular de serotonina, debido a la patología intestinal, al resto del organismo.

A nivel periférico 5-HT participa en procesos fisiológicos entre los que se incluyen: hemostasia, regulación del sistema cardiovascular, control de la motilidad, secreción y absorción epitelial intestinal.


ACTIVACIÓN DE RECEPTORES DE SEROTONINA
Este aumento de serotonina en el tracto gastrointestinal provoca respuestas fisiológicas relevantes por la presencia de varios subtipos de receptores, en diversas clases de neuronas mientéricas, células musculares lisas y células epiteliales.1

Los subtipos de receptores de serotonina 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, y 5-HT7 son conocidos por afectar la función motora intestinal. El receptor 5-HT1A está expresado en neuronas de los plexos mientérico, submucoso y células enterocromafines. Produce una rápida disminución de la amplitud de los potenciales postsinápticos excitatorios. Por otro lado, para los 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT2A se ha demostrado que estimulan o inhiben la contracción del músculo liso dependiendo de la porción del tubo digestivo y de la especie en referencia.

Sin embargo, este tipo de receptor puede cumplir con otras funciones en humanos como es la de mediar la contracción del músculo liso longitudinal. Asimismo, los receptores 5-HT2 parecen estar involucrados en la regulación de la absorción intestinal de nutrientes.1 Además, la serotonina se sabe que es proinflamatoria, actuando a través de los receptores 5-HT2A para aumentar la extravasación de linfocitos T y eosinófilos, pudiendo activar también mastocitos.15

Los receptores 5-HT3 y 5-HT4, al ser estimulados tanto central como periféricamente, promueven el vómito, el vaciamiento gástrico, secreción de electrolitos, secreción de serotonina en células enterocromafines, contracción y/o relajación de la musculatura lisa y modulan la absorción de aminoácidos a nivel intestinal.1 El receptor 5-HT3 parece íntimamente involucrado en la señalización del sistema intestinal-cerebro, particularmente a través de la vía aferente (sensorial) del nervio vago. También está implicado en la hipersensibilidad visceral.22

Con respecto al receptor 5-HT7, su activación produce relajación en íleon y colon y también se ha postulado que su sobrestimulación puede llevar a la acomodación exagerada del músculo liso circular del colon con aumento del volumen, síntoma común en muchos trastornos funcionales intestinales.1

Resultados recientes, han mostrado que tanto 5-HT1A como 5-HT7 se expresan en células epiteliales intestinales y modulan la actividad del transportador de serotonina.1


TRACTO GASTROINTESTINAL
La secreción de serotonina ocurre tanto en dirección a las porciones más internas de la pared del tracto intestinal (la lámina propia), como hacia la luz intestinal.1

Si la secreción de serotonina es en dirección a la lámina propia, se puede unir a receptores en los axones de las neuronas aferentes primarias intrínsecas submucosales que inervan el epitelio secretorio y son las encargadas de iniciar los reflejos secretorios y peristálticos, y/o puede unirse a sus receptores en las neuronas aferentes primarias intrínsecas mientéricas y participar en la regulación de la peristalsis a través del inicio de las contracciones migratorias .Además, también se ha demostrado que la serotonina regula la actividad de las células intersticiales de Cajal, con la correspondiente regulación de la actividad eléctrica del músculo liso.1

Por otra parte, las neuronas aferentes extrínsecas son activadas directamente por la serotonina liberada de las células enterocromafines e indirectamente por las neuronas aferentes primarias intrínsecas, llevando la información del tracto intestinal al sistema nervioso central a través del nervio vago.1 Es decir, la inervación parasimpática en el estómago, el intestino delgado y el colon proximal es proporcionada por el nervio vago. Un nervio mixto, que contiene fibras tanto sensoriales como motoras. Contiene aproximadamente 70-80% de fibras sensoriales que transducen eventos fisiológicos en el tracto GI y los transmite al SNC.22 Esta información está relacionada con la sensibilidad al contenido luminal. La presencia de hidratos de carbono y estímulos hiperosmóticos, inducen fuertemente la liberación de 5-HT.1

La liberación de EBER por parte de las células plasmáticas que contienen VEB latente a nivel de la mucosa intestinal, activan TLR3 provocando una disminución de la actividad del transportador de serotonina, que lleva a una acumulación de este nerurotransmisor. Según lo descrito anteriormente la presencia de hidratos de carbonos en el lumen incrementaría aún más su secreción y como consecuencia su acumulación junto con una mayor sintomatología.

Igualmente, el nervio vago media la inhibición del vaciamiento gástrico y las respuestas motoras duodenales, por lo que se relaciona con la náusea y el vomitó. Así como también con la conducción de señales que conllevan a las percepciones de incomodidad y dolor en el tracto gastrointestinal, proceso llevado a cabo por vía aferente espinal.1

En el intestino se ha visto que la serotonina regula la proliferación de las células epiteliales e inhibe la absorción intestinal de monosacáridos y aminoácidos.1

A nivel estomacal también existen receptores 5-HT donde un aumento de serotonina inhibe la secreción ácida. Disminuye la liberación de gastrina por parte de las células G y de HCL (ácido clorhídrico) como consecuencia.23,24

En los trastornos inflamatorios intestinales también se puede dar el caso de hiposecreción gástrica con hipergastrinemia debido a una gastritis atrófica tipo A mediante la destrucción autoinmune de las células parietales por autoanticuerpos.25

En los dos casos hay una hiposecreción gástrica que es una de las causas de aparición de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).26,27 Y si añadimos cambios en la motilidad intestinal junto con las alteraciones inmunológicas por la infección del VEB aumentaría aún más la probabilidad de padecer SIBO.

La alteración del sistema serotoninérgico también ocurre en los pacientes con autismo, ya que se ha observado que tienen elevados niveles de serotonina debido a la alteración del transportador de serotonina (SERT).28

Los pacientes autistas, al igual que en las patologías digestivas descritas en este artículo, tienen alterado el revestimiento de la mucosa intestinal con una disminución de la actividad de las enzimas digestivas de carbohidratos y de proteínas grandes tales como el gluten, la gliadina y la caseína conduciendo a una malabsorción de estas, que pueden causar inflamación y que se cree que actúan como neuropéptidos.  Por lo tanto, los péptidos derivados del gluten y la caseína no se convierten en aminoácidos. El aumento de la permeabilidad intestinal permite entonces que estos péptidos se filtren en el torrente sanguíneo, donde circulan y eventualmente cruzan la barrera hematoencefálica, lo que podría conducir a la inflamación y a la alteración de las funciones neurológicas. Los neuropéptidos tienen efectos adversos sobre la atención, la maduración cerebral, las interacciones sociales y el aprendizaje en estos pacientes.28,29

Lau et al. realizaron un estudio cuyo objetivo era evaluar la reactividad inmune al gluten en pacientes pediátricos diagnosticados con autismo respecto a controles sanos de la misma edad. Los niños con autismo tenían niveles significativamente más altos de anticuerpos IgG a la gliadina en comparación con los controles sanos, pero no alcanzaron significación estadística. No hubo diferencias en la respuesta de IgA a la gliadina en todos los grupos. Los niveles de marcadores serológicos específicos de la enfermedad celíaca, es decir, los anticuerpos contra gliadina desamidada y TG2, no difirieron entre pacientes y controles. No se observó una asociación entre el aumento del anticuerpo anti-gliadina y la presencia de HLA-DQ2 y / o -DQ8. En conclusión, un subconjunto de niños con autismo mostró una mayor reactividad inmune al gluten, cuyo mecanismo parece ser distinto del de la enfermedad celíaca. El aumento de la respuesta de anticuerpos anti-gliadina y su asociación con los síntomas gastrointestinales apunta a un mecanismo potencial que implica alteraciones de la permeabilidad inmunológica y / o intestinal en los niños afectados.30

Este aumento de la permeabilidad intestinal resultante del daño a la barrera epitelial intestinal en personas con autismo puede ser responsable de una mayor exposición del sistema inmune a fragmentos de gluten parcialmente digeridos, lo que da como resultado el aumento detectado en la respuesta de anticuerpos.30

Otro estudio mostró que los títulos elevados específicos de IgG de caseína y gliadina resultaron más frecuentes entre los pacientes con trastorno del espectro autista (TEA) con dieta regular que con los controles con dieta libre de caseína y gluten. Estos hallazgos confirman artículos previos sobre el aumento de la reactividad hacia las proteínas de la leche (caseína). Se encontró un aumento de títulos específicos de IgG de gliadina en pacientes autistas que podría explicarse en parte por el aumento significativo de AGA-IgG (anticuerpos antigliadina IgG) y DPG-IgG (anticuerpos frente al péptido desamidado de la gliadina Ig G). Además, el hecho de que los títulos de AGA-IgA y DPG-IgA fueran similares en TEA y los controles, indica que la respuesta inmune de la superficie de la mucosa posiblemente no estaba involucrada. Por lo que no es considerado enfermedad celiaca ya que no están elevados estos IgA pero si existe una reacción contra estas proteínas debido a los títulos elevados AGA-IgG debido al aumento de la permeabilidad intestinal.31

Debido al daño que se produce en la mucosa intestinal se reduce la capacidad absortiva y/o disminuye la expresión de lactasa, además de un posible incremento significativo del tránsito yeyunal. Estamos ante una hipolactasia secundaria a la infección del VEB. Cuando esta disminuida la actividad de la lactasa, la lactosa llega sin hidrolizar al colon, donde es fermentada por la flora intestinal con la consecuente producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y gas, fundamentalmente hidrógeno (H2), dióxido de carbono (CO2) y metano (CH4). Así, la lactosa no digerida que accede al intestino grueso puede dar lugar a diarrea osmótica y los productos de su digestión bacteriana a una diarrea secretora y gas. Pero este tipo de intolerancia, que se da también en cualquier enfermedad del intestino delgado como la enfermedad celíaca, Crohn… es reversible siempre y cuando se repare la mucosa. (Lo mismo ocurre con la intolerancia a la fructosa en presencia de enteropatías).32

Intestino Delgado
– Enteropatía VIH
– Enfermedad de Crohn
– Enteritis regional
– Esprúe tropical y celiaco
– Enfermedad de Whipple
– Gastroenteritis severa
Multisistémica
– Síndrome carcinoide
– Deficiencias inmunes
– Fibrosis quística
– Gastropatía diabética
– Kwashiorkor
– Síndrome de Zollinger-Ellison
Iatrógena
– Post-quimioterapia
– Enteritis rádica

Figura: Causas de la hipolactasia secundaria.32

La fermentación bacteriana en el colon de azúcares no absorbidos como fructosa y/o sorbitol genera ácidos grasos de cadena corta AGCC (acetato, propionato, y butirato), gases (hidrógeno, dióxido de carbono y metano) y una carga osmótica en la luz intestinal. Al igual que la disminución de la lactasa, por la inflamación provocada por la infección (esto sería también una malabsorción secundaria). Este tipo de malabsorción no está́ codificada genéticamente y se debe a la presencia de una enfermedad intestinal que daña la mucosa intestinal de forma transitoria, aunque también puede ser permanente. Es común en las gastroenteritis, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad inflamatoria intestinal, enteritis por radiación y celiaquía.32

La malabsorción de hidratos de carbono se desarrolla como resultado de la descomposición prematura de los azúcares por las bacterias junto con la disminución de la actividad de la disacaridasa, secundaria a la interrupción del borde en cepillo intestinal.26

El paso de la comida no digerida y absorbida correctamente se convierte en un sustrato para la fermentación bacteriana permitiendo la aparición de sobrecrecimiento a lo largo del intestino delgado. En los test de intolerancias a la fructosa y lactosa se mide los niveles de metano e hidrógeno en aliento tras la introducción por vía oral de soluciones con lactosa o fructosa. La cuestión es que muchos digestivos piensan que los resultados positivos de estas pruebas no son por estas intolerancias sino por la presencia de SIBO, ya que el metabolismo de los carbohidratos en el intestino delgado, en presencia de bacterias colónicas, conduce a cambios en las concentraciones de hidrógeno y metano procedentes de la fermentación. Pero el hecho de que exista este sobrecrecimiento ya nos está indicando que existe un problema en la digestión/absorción de los carbohidratos. Por lo que si dan positivo a estas pruebas nos indicarán problemas malabsortivos (intolerancias) y SIBO.

Debido a la inflamación, el aumento de motilidad y la malabsorción, los pacientes están en riesgo de diversas deficiencias, especialmente de las vitaminas A, D, E, B12 y hierro. (Como ocurre también en pacientes con SFC). También cursan con pérdida de peso y diarrea crónica.26

La malabsorción de grasa se produce como resultado de la desconjugación bacteriana de las sales biliares. Además, los ácidos biliares libres son tóxicos para la mucosa intestinal, lo que provocaría inflamación de la mucosa y malabsorción. Las sales biliares desconjugadas se reabsorben en el yeyuno en lugar del íleon, lo que lleva a la alteración de la formación de micelas, malabsorción de grasas, y las deficiencias de vitaminas solubles en grasa (A, D, E, y K). Afortunadamente, los síntomas rara vez se desarrollan; sin embargo, en casos graves pueden producirse ceguera nocturna (vitamina A), osteomalacia y tetania debida a hipocalcemia (vitamina D), los tiempos prolongados de protrombina (vitamina K), o neuropatía, retinopatía y deficiencias en la función de células T.26

Una complicación del sobrecrecimiento bacteriano es la deficiencia de cobalamina (vitamina B12).  Los pacientes con flora intestinal normal, utilizan el factor intrínseco gástrico para unirse a la vitamina B12 que permite su absorción en el íleon. Un modelo animal de SIBO demostró que existe una captación competitiva de vitamina B12 por bacterias (especialmente aerobios). Los sujetos humanos con gastritis atrófica y sobrecrecimiento bacteriano absorben significativamente menos B12 unido a la proteína en comparación con los controles, aunque esto se invirtió con terapia antibiótica. Los niveles de folato pueden ser normales, pero con frecuencia son elevados debido al aumento de la síntesis de ácido fólico por las bacterias del intestino delgado.26

Otras de las pruebas que sugieren mala digestión es la positividad de restos de alimentos sin digerir en heces.


SISTEMA CARDIOVASCULAR
Como se mencionó anteriormente, existe una comunicación entre el tracto intestinal y el SNC a través del nervio vago. La activación de los receptores 5-HT3 en estas terminaciones vagales aferentes se asocia al reflejo Bezold- Jarisch provocando hipotensión y bradicardia. Al activarse estas fibras, se produce una respuesta autonómica anormal o paradójica, resultando en vasodilatación (por disminución de eferencia simpática) e incremento del tono vagal, con subsiguiente reducción en el llenado cardiaco y bradicardia, que finalmente puede conducir al síncope vasovagal. Esto coincide con la fatiga y bradicardia que a veces les ocurre a los pacientes con SFC.33Debido a la bradicardia y a la hipotensión se puede producir visión borrosa por el sincope (inadecuado flujo sanguíneo cerebral) sobre todo en posición erecta (hipotensión ortostática).

APARATO LOCOMOTOR
Las plaquetas examinan los vasos sanguíneos, buscando daño endotelial y evitando la pérdida de la integridad vascular. Sin embargo, hay circunstancias en las que aumentan la permeabilidad vascular, lo que sugiere que las plaquetas a veces no cumplen con su función esperada. La artritis inflamatoria se asocia con edema tisular atribuido a una mayor permeabilidad de la microvasculatura sinovial. Los modelos murinos han sugerido que dicha fuga vascular facilita la entrada de autoanticuerpos y, por lo tanto, puede promover la inflamación de las articulaciones.34

Utilizando un modelo de artritis autoinmune se comprobó que la ausencia de plaquetas disminuía la permeabilidad en las articulaciones inflamadas. Este efecto fue mediado por la serotonina plaquetaria acumulada a través del transportador de serotonina.34

Las plaquetas se convierten en la principal causa de la permeabilidad vascular en la artritis, a través de la liberación de serotonina, pudiendo fomentar el desarrollo de la enfermedad. El papel crítico de las plaquetas en la fuga vascular puede no ser única para la artritis. En modelos de inflamación pulmonar inducida por ácido o sepsis abdominal, el agotamiento de plaquetas impide la inflamación y la pérdida vascular, indicando un papel potencial de las plaquetas en la permeabilidad vascular durante la inflamación en el pulmón.34

Es importante destacar, que identificaron la serotonina como un mediador derivado de las plaquetas capaz de iniciar la formación de huecos en la vasculatura durante la inflamación, compatibles con la extravasación de MPs (micropartículas de plaquetas). Sin embargo, los huecos formados en la vasculatura de la articulación durante la artritis autoinmune pueden ser perjudiciales para la articulación. Al igual que las MP de plaquetas ricas en IL-1, los complejos inmunes, como el agente etiológico en la AR (artritis reumatoide), también son de dimensiones submicrónicas, con diámetros que varían entre 0,1 m y aproximadamente 1 m. Por lo tanto, es plausible que las brechas producidas por las plaquetas contribuyan a la invasión articular tanto por inmunocomplejos como por MPs, lo que respalda una doble contribución a la inflamación articular.34

También indicar que la absorción de serotonina por parte de las plaquetas es un requisito previo a la permeabilidad. Las plaquetas obtienen principalmente 5-HT del intestino, por lo tanto, el exceso de serotonina generado por la disminución de la actividad de SERT por parte de la infección por VEB en la mucosa intestinal, debería ser recogido y transportado por las plaquetas. Pero las plaquetas no llegan a recoger todo este exceso ya que expresan también TLR317,18 como los enterocitos y al ser activados estos receptores por la infección, disminuría la recaptación de serotonina por estas células15. Esto permite que haya una acumulación de serotonina en la mucosa intestinal.

Las plaquetas contienen diferentes tipos de gránulos, fundamentalmente gránulos densos/deltas, gránulos α y lisosomas. Las plaquetas activadas excretan el contenido de estos gránulos.35 Los gránulos densos contienen serotonina, por lo que al activarse las plaquetas vía TLR3 se liberaría. Este neurotransmisor liberado aumentaría la permeabilidad vascular pudiendo favorecer la inflamación en articulaciones34 u otros tejidos donde haya presencia de células infectadas por VEB.

Sería lógico pensar que al estar disminuida la actividad del transportador de serotonina (SERT) y su expresión en la mucosa intestinal por la infección viral, llevaría a un aumento de la disponibilidad de 5-HT no solo a nivel local sino también a nivel circulatorio. Pero en un estudio con ratones modificados para no expresar SERT, no se encontró 5-HT en sangre. Esto indica que estos animales evitan eficazmente que la 5-HT entérica llegue a la circulación a través de otros medios.36 La ausencia en plasma de 5-HT en ratones SERT – / – indica que los transportadores alternativos que se expresan en el intestino y el hígado deben eliminar completamente 5-HT de la sangre portal (la 5-HT libre se absorbe en la vena porta y se metaboliza en el hígado) y evitar que llegue a la circulación sistémica. Pero las deposiciones de ratones SERT – / – contenían más agua que las de sus compañeros de camada SERT + / +, es decir los ratones SERT -/- tenían diarreas acuosas por la acumulación de serotonina a nivel intestinal.36 Añadir que las plaquetas de ratones SERT – / – no están cargadas con 5-HT a medida que circulan a través del intestino.36 Esto ocurre de manera parecida en pacientes con SII-D y en pacientes con SFC. La disminución de la actividad de SERT que genera la infección por VEB al activar TLR3 en plaquetas y enterocitos provoca una disminución de la captación de serotonina y, por tanto, un aumento de la serotonina extracelular a nivel intestinal. En condiciones de ayuno tanto los pacientes con SII-D11, como de SFC tienen los mismos niveles de 5-HT en plasma que los pacientes sanos. Esto ocurre gracias a los transportes alternativos que eliminan la serotonina libre de la sangre portal.36 Pero en condiciones postprandiales al estimularse aún más la liberación de serotonina se saturan los sistemas de transporte aumentando así los niveles de 5-HT libre en plasma, como se ha visto que ocurre en pacientes con SII-D, junto con un aumento de los niveles plasmáticos de su metabolito 5-HIAA en comparación con sujetos sanos.11 De ahí que aumenten los síntomas de estos pacientes después de las comidas.


SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los compuestos serotoninérgicos y 5-HT estimulan la secreción de PRL (prolactina) de la glándula pituitaria anterior. Estando los receptores 5-HT3 implicados en la regulación tanto de la respuesta basal como de la respuesta de PRL inducida por el estrés.37

Las neuronas serotonérgicas de los MRN (núcleo medial del rafe) y DRN (núcleo del rafe dorsal) se proyectan hacia el PVN (núcleo paraventricular hipotalámico) donde están en estrecho contacto con las neuronas CRH (hormona liberadora de corticotropina). Estos tres núcleos son importantes para las respuestas mediadas por 5-HT pero no son esenciales, ya que la lesión de las neuronas 5-HT en PVN o DRN redujo pero no inhibió la respuesta de ACTH al estrés.37

El sistema serotoninérgico estimula el eje HPA (eje hipotálamo-pituitaria-adrenal) tanto a nivel hipotalámico como a nivel de la glándula pituitaria con niveles incrementados de ARNm de CRH en el PVN, ARNm de POMC (proopiomelanocortina) en el lóbulo hipofisario anterior, CRH en el plasma de la hipófisis, ACTH y corticosterona en el plasma. La serotonina estimula la secreción de ACTH in vitro de la glándula pituitaria anterior. El efecto de 5-HT está mediado principalmente a través de los receptores 5-HT1A, 5-HT2A y 5-HT2C, pero el receptor 5-HT3 no parece estar implicado en la regulación serotoninérgica del eje HPA.37

En otro estudio, las inyecciones de serotonina en ratas demostraron disminución en la secreción de LH (hormona luteinizante).38También se observó que la serotonina estaba involucrada en la regulación de la LH posmenopáusica en mayor medida y en menor medida en la secreción de FSH (hormona foliculoestimulante.39 

El sistema neurohipofisario (vasopresina y oxitocina)
5-HT libera AVP (vasopresina) en el tejido extracelular en el PVN. La secreción periférica de AVP implica principalmente receptores 5-HT2C, 5-HT4 y 5-HT7. La secreción de OT (oxitocina) está principalmente mediada por receptores 5-HT1A, 5-HT2C y 5-HT4 y probablemente también receptores 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT5A y 5-HT7.37

Se puede concluir que el 5-HT está implicado en la regulación basal y de estrés de PRL, ACTH, AVP y oxitocina induciendo su aumento a través de los receptores 5-HT2A + 2C principalmente, pero otros receptores también son importantes, que difieren entre estas hormonas.

Regulación de la temperatura
5-HT es un neurotransmisor importante para la termorregulación a través de la pérdida de calor y la producción de calor
. Se discutieron los subtipos de receptores 5-HT que participan en esta regulación, especialmente 5-HT3 y 5-HT7, en lugar de 5-HT1A. En términos de las regiones anatómicas del cerebro que participan en esta regulación, la VTA (área tegmental ventral) o el DMH (núcleo dorsomedial del hipotálamo) son las principales áreas candidatas en lugar de la PO / AH.40

Los agonistas selectivos de los receptores 5HT1A producen una respuesta hipotérmica considerable. También se demostró que la activación del receptor 5-HT1A tiene efectos tanto en la pérdida de calor como en la producción de calor. No solo el 5-HT1A provocaba esto, sino también el 5-HT3 y el 5-HT7.40

Regulación del sueño
Los pacientes con autismo se ha observado que tienen elevados niveles de serotonina junto con problemas intestinales e insomnio. La serotonina al ser un precursor de la melatonina alteraría la secreción de melatonina.

En modelos animales se ha sugerido que el nivel de serotonina en el cerebro controla el comportamiento del sueño-vigilia. En un estudio con animales se demostró que los ratones sin 5-HT exhiben mayores cantidades de sueño REM que sus contrapartes de tipo salvaje. Los ratones sin receptores de serotonina también mostraron un aumento significativo en la vigilia y una reducción en el sueño de onda lenta. 28

Posteriormente se observó que la variación en el gen SLC6A4 que codifica el transportador de 5-HT (SERT), especialmente el locus HTTLPR, se ha asociado con altos niveles de serotonina en sangre y susceptibilidad del trastorno del espectro autista. Por lo que, debido a la alteración del transportador de serotonina, la serotonina es incapaz de ingresar a las células y realizar su función, conduciendo posteriormente a una elevación compensatoria de la producción de 5-HT. Los altos niveles de serotonina pueden funcionar como reacción endógena para tratar de superar la patogénesis del autismo. 28,41,42

Las consecuencias serían las mismas en el SFC en dónde una baja actividad del transportador de serotonina, mediante la activación de TLR (disminuiría la captación de 5-HT), conduciría a una elevación compensatoria. Esto al influir en la regulación sueño-vigilia, provocaría insomnio.

Consecuencias cognitivas 
Este trastorno que estamos describiendo se comportaría como los pacientes con síndrome carcinoide ya que estos tipos de tumores secretan esta hormona.

Los pacientes con CS (síndrome carcinoide) muestran mayores dificultades cognitivas que los controles sanos en múltiples dominios, incluidas las medidas de la velocidad de escaneo visual, las medidas de memoria verbal y visual, la percepción visual y la fluidez de las letras. Sin embargo, no mostraron déficits en otras medidas de velocidad de procesamiento, fluidez semántica o su capacidad de usar comentarios y alterar respuestas. Este estudio confirmó que los pacientes con CS sufren de deterioro cognitivo43


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