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Consecuencias metabólicas

EFECTO WARBURG
El síntoma predominante en fatiga crónica es el cansancio extremo prolongado o intermitente presente en estos pacientes
. En este cansancio extremo participa el efecto Warburg que hace referencia al hecho de que las células infectadas por virus producen energía, principalmente en el citosol, por un proceso de glucólisis anaeróbica aún en condiciones adecuadas de oxígeno.

La expresión de un oncogén de VEB (expresado durante muchas formas de latencia) LMP-1, induciría la expresión de HK2 (hexoquinasa 2). La hexoquinasa 2 es una enzima limitante de la velocidad de la glucólisis que, gracias a su activación, llevaría a un aumento de la misma y por tanto producción de lactato. Además, es capaz de aumentar la supervivencia de la célula inhibiendo la apoptosis mediante su unión a la membrana externa mitocondrial, interactuando con el canal iónico dependiente de voltaje (VDAC) para bloquear la liberación del citocromo C y por tanto la apoptosis dependiente de la caspasa 9.1

 Sin embargo, la utilización de la glucólisis como la principal vía metabólica para la glucosa, requiere un aumento de la captación de glucosa extracelular (aumento de la expresión en la superficie de GLUT1 )2,3 para que coincida con la mayor tasa metabólica. Para impulsar la captación de glucosa, en estudios recientes referentes al comportamiento de células cancerosas, se ha constatado la aparición de un mecanismo por el cual estas células pueden aumentar el consumo de ATP llevando, por tanto, a un descenso de las reservas de ATP como consecuencia. Durante este proceso la glucosa se incorpora en vías de biosíntesis (rutas de biosíntesis de lípidos y glicosilación de proteínas) y no se destina para la producción de ATP. Tanto en el cáncer como en las células con infección latente, existe un metabolismo que no está adaptado para soportar la producción de ATP, sino para su consumo. Es de destacar que uno de los síntomas que tradicionalmente se ha asociado con un proceso tumoral es el síndrome constitucional, por lo que la sensación de falta de energía es un síntoma común en ambas patologías.

Para alterar el metabolismo de la glucosa la célula necesita la vía de señalización de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), que se activa en muchos tipos de cáncer y que se ha visto que también en células con infección latente por VEB, tanto LMP1 como LMP2A pueden activar la PI3K4,5. Entre sus funciones está la regulación del crecimiento celular y la supervivencia.  La AKT serina / treonina quinasa, importante efector de PI3K, promueve la captación de glucosa y aumenta la actividad de las enzimas glicolíticas.

El mecanismo más importante provocado por la señalización de AKT es el aumento del efecto Warburg. La activación de Akt promueve la glicosilación de proteínas en el retículo endoplasmático, lo que eleva el consumo de ATP y desinhibe una enzima limitante de la velocidad en la glucólisis, que tendría que estar inhibida por una proporción elevada del cociente ATP/AMP y de esta forma no lo está, aumentando de manera anómala el proceso de glucolisis. Este aumento exagerado de glucólisis hace que se saturen los sistemas de manera que la célula utiliza ambos para conseguir ATP, tanto la vía aeróbica como la vía anaeróbica

Bajo condiciones aeróbicas normales, el piruvato generado por la glucólisis se transporta a la mitocondria, donde se convierte en acetil-CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). En condiciones anaeróbicas, cuando se inhibe la respiración mitocondrial, el piruvato se acumula en el citosol, lo que conduce a una mayor producción y excreción celular de lactato.

La actividad de la PDH está controlada por quinasas PDKs que inhiben la actividad de la enzima PDH por fosforilación y las fosfatasas que catalizan la desfosforilación. Se ha visto en el SFC aumentos significativos de las quinasas inhibidoras PDK1, PDK2, y PDK46, mientras que PDK3 se mantuvo sin cambios. Estas enzimas se encuentran, entre otros lugares, en músculo esquelético, corazón y cerebro. Las activaciones de las PDKs son directamente reguladas a través de un aumento de los niveles de ATP, NADH y acetil-coA. En cambio es inhibida por el ADP, NAD+, CoA-SH y piruvato

El aumento inicial súbito de piruvato por la glucólisis produce una inactivación de las PDK y por tanto deja a la PDH realizar su función y comenzar el ciclo de Krebs en la cadena mitocondrial para generar ATP.  No obstante, la velocidad del ciclo de Krebs está limitada, por lo que el resto de piruvato se consume por vía anaeróbica aumentando los niveles de lactato. Hasta ahora la célula está utilizando ambas vías para la producción de ATP. El lactato generado puede ser utilizado por las células musculares para utilizarlo como combustibles o por el hígado a través del ciclo de Cori y generar así de nuevo glucosa.

Sin embargo, el aumento de lactato a nivel citosólico de las células infectadas activaría la proteína HIF1A, cuya función en estado activo es inhibir a la ATPsintetasa, es decir interrumpe la producción de ATP por la vía oxidativa mitocondrial. Aunque la cadena transportadora de electrones esté inhibida por la proteína HIF1, la célula puede seguir generando intermediarios del ciclo de Krebs porque las otras enzimas no están inhibidas.  Por consecuencia, se produce un aumento de citrato en la mitocondria con expulsión al citosol para generar acetil coA y que este se integre en las vías de biosíntesis de ácidos grasos. Paralelamente el piruvato acumulado en el citosol se consume a lactato para la generación de ATP, ya que es la vía más rápida para la obtención de energía y la única en este caso porque la cadena transportadora está inhibida. Cuando se produjera una acumulación de acetil coA (por la síntesis de ácidos grasos) en el citosol, se inhibiría la PDH vía PDK y el piruvato se empezaría a acumular. De nuevo el piruvato elevado activaría esta vía y comenzaría el proceso. Se ha comprobado un aumento de las PDKs en enfermos de SFC, por lo que esto podría ser la explicación.

Para que se siga un continuo proceso de glucólisis se necesita reponer NAD constantemente, este puede ser repuesto por la vía aeróbica o la anaeróbica, en este caso sería la anaeróbica, porque ya hemos dicho que la aeróbica se ha inhibido, por tanto, NAD se consigue mediante la conversión de piruvato a lactato por la lactato deshidrogenasa ya que se consume NADH durante la glucolisis.

Cuando el transporte de electrones mitocondrial disminuye por cualquier razón hay un menor número de moléculas de oxígeno que se convierten en agua (H2O) por la enzima citocromo c oxidasa. Si la entrega capilar de oxígeno a la célula no se modifica, la concentración de oxígeno disuelto se eleva en la célula. Esto activa decenas de enzimas que son cinéticamente reguladas por la disponibilidad de oxígeno disuelto y pueden actuar como sensores de oxígeno. Alguna de estas enzimas es la NADPH oxidasa (gen Nox4)7 que aumentan los niveles de peróxido de hidrógeno (H2O2) para neutralizar el exceso de oxígeno (O2). La reacción sería:

NAD(P)H + 2O2 -> NAD(P)+ + 2O2+H+

Además hay que señalar que la enzima NADPH oxidasa que cataliza la reacción de oxidación del NADPH a NADP, utiliza como cofactores calcio, FAD y el grupo hemo y en los estudios de Naviux sobre los metabolitos en SFC se ha comprobado una reducción del FAD.

Este O2 es utilizado por la SOD (superóxido dismutasa) para formar H202 que iría hacia el peroxisoma y posteriormente sería neutralizado por la catalasa a H2O. Pero la catalasa tiene su velocidad limitada por lo que el resto de H2O2 tiene que ser utilizado por otra vía, de manera que el glutatión, que normalmente está en su forma reducida (GSH) se oxida a GSSG por la enzima glutatión peroxidasa,

2 Glutatión (GSH) + H2O2 Glutatión disulfuro(GSSG) + 2 H2O. 

La ruta de las pentosas fosfato está regulada por la concentración de NADP en citosol. El aumento súbito del NADP por la NADPH oxidasa en respuesta al exceso de oxígeno, genera el inicio de la ruta de las pentosas fosfato. Cuando se acumula NADPH junto con la producción de niveles elevados de acetil coA como consecuencia de la mayor captación de glucosa, ambos suponen un estímulo para la síntesis de ácidos grasos.


PAPEL DE LOS PEROXISOMAS
Los peroxisomas tienen un papel clave tanto en la producción como en la neutralización de las especies reactivas de oxígeno (ROS) junto con el metabolismo lipídico. Los peroxisomas generan cantidades significativas de peróxido de hidrógeno a través de la acción de varias oxidasas peroxisomales (por ejemplo, sus oxidasas acil-CoA reductasa). Sin embargo, los peroxisomas también contienen múltiples enzimas antioxidantes como la catalasa, SOD, glutatión peroxidasa, epóxido hidrolasa, peroxirredoxina I… que contribuyen a la regulación de los niveles de ROS intracelulares y por tanto al estrés oxidativo8

Se ha comprobado que en la infección latente por HVSK (VHH8) se genera un aumento de la proliferación de peroxisomas. Encontraron que el metabolismo de lípidos (sobre todo ácidos grasos de cadena muy larga) en el peroxisoma era necesario para la supervivencia de la infección latente de este herpesvirus.9

Esta proliferación de peroxisomas es inducida por PPAR γ (receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas). El PPAR es activado tanto en células cancerosas como en infecciones latentes por herpesvirus donde promueve un aumento de la oxidación de ácidos grasos en los peroxisomas.10,11 En un estudio sobre el cáncer de próstata demostraron que en las células cancerosas se producía una sobre-activación peroxisomal con aumento de la b-oxidación peroxisomal de ácidos grasos de cadena ramificada12.

Todo esto nos indica que los peroxisomas tienen un papel en la supervivencia de células cancerosas o con infecciones latentes. La beta-oxidación peroxixomal producida en estas células serviría para consumir parte los ácidos grasos de cadena larga perjudiciales para ellas y así proporcionar como producto más acetil CoA para ser utilizada de nuevo por la célula en la síntesis de ácidos grasos. Durante este proceso no se produce energía en forma de ATP, sino que se disipa en forma de calor.

En el peroxisoma durante la beta-oxidación de ácidos grasos se forma FADH2 que reduce el oxígeno a H20 para reutilizar el FAD con el fin de seguir la beta-oxidación.  Este H202 al ser dañino se reduce en un segundo paso por las catalasas de los peroxisomas donde se formaría H20 y ½ O2

Además, estudios recientes han demostrado niveles reducidos de CoQ10, una disminución del potencial de membrana mitocondrial (por lo que no hay producción de ATP mitocondrial), un aumento de los niveles de superóxido mitocondrial, y un aumento de los niveles de peroxidación de lípidos en las células mononucleares en sangre de pacientes con fibromialgia.13


FORMACION DE RADICALES LIBRES
El radical hidroxilo –OH
tiene una vida media muy corta (1 nanosegundo) lo que le permite actuar únicamente en el lugar de su formación o en su proximidad. Puede reaccionar sobre la estructura del ADN. El daño biológico sería la reacción en cadena conocida como peroxidación lipídica o lipoperoxidación.  Cuando este radical se genera cerca de membranas biológicas puede atacar los ácidos grasos de los fosfolípidos que las constituyen preferentemente los poliinsaturados como el ácido araquidónico. Se constituye una reacción en cadena en la que un OH puede dar lugar a que cientos de moléculas de ácidos grasos se conviertan en lipohidroperoxidos cuya acumulación desorganiza la función de membrana pudiendo incluso a incluso llegar a destruirla.14

La formación del radical hidroxilo depende de una reacción catalizada por iones de metales de transición (hierro y cobre) siendo los iones de hierro los promotores de radicales libres. Esta se llama reacción de Fenton donde el ion ferroso reacciona con el peróxido de hidrogeno dando lugar a la formación del radical hidroxilo que es muy reactivo e interactúa rápidamente con ADN, proteínas y lípidos.14

Fe2+ + H2O2 à Fe3++ ·OH+OH (Reacción de Fenton)

La célula recibe de la sangre el hierro como ion férrico unido a la transferrina. El complejo formado por la transferina y el hierro es captado por receptores específicos de la superficie celular siendo internalizado por endocitosis.

El medio ácido del endosoma libera el ion férrico de la transferrina que puede ser incorporado en algunas proteínas o almacenado como ferritina. Mientras que el complejo transferrina-receptor es reciclado a la superficie celular. El ion férrico, además de liberado de la transferrina, también puede ser movilizado de la ferritina, constituyéndose el pool de hierro no unido a las proteínas necesario para el daño oxidativo y que puede ser retirado de la circulación por quelantes del ion férrico, tales como la desferroxamina.  El ion férrico reacciona con el superóxido.14

Fe3+ + O2.-  -> Fe2+ + O2

Estas dos reacciones en su conjunto son conocidas como reacción de Haber-Weiss. Siendo el resultado neto de ambas representado así:

O2.- + H2O2  -> ·OH + OH + O2

Todas las reacciones que generan O2.- debido a la reacción de la SOD también forman H202. Habiendo flujo continuo de O2.- éste puede reaccionar con el peróxido de hidrógeno para generar el ·OH es por esto que es tan importante la acción de los antioxidantes.14


MECANISMOS ANTIOXIDANTES: ENZIMAS Y VITAMINAS
Las enzimas antioxidantes primarias son la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) presente en los peroxisomas y la glutatión peroxidasa (GSH-Px). La SOD cataliza la conversión enzimática del O2 en H202. La CAT elimina el H202 (peróxido de hidrógeno). La GSH-Px complementa la actividad de la catalasa en la metabolización del H202, estando localizada predominantemente en el citoplasma. Esta enzima presenta dos formas, una que requiere selenio para su actividad y que utiliza como sustrato el peróxido de hidrógeno, y otra que no requiere selenio y cataliza la degradación de peróxidos orgánicos, especialmente lipoperóxidos. La reducción de estos peróxidos está acoplada a la oxidación del glutatión reducido (GSH), generando glutatión oxidado (GSSG). El mecanismo de regeneración del GSH a partir del GSSG, se realiza por la acción de la enzima glutatión reductasa que requiere para su actividad la coenzima NADPH. La provisión de NADPH se realiza por el metabolismo de la glucosa a través del ciclo de las pentosas.14

El glutatión reducido es también importante para mantener un pool de ácido ascórbico (vitamina C) reducido utilizado para suprimir radicales libres. Los peróxidos también pueden ser eliminados, aunque en un grado menor, por la acción de la enzima glutatión S-transferasa, dado que los compuestos conjugados con glutatión son metabólicamente inactivos, siendo excretados. Cuando hay un déficit de GSH-Px la actividad de la glutatión-S-transferasa aumenta como un posible mecanismo compensatorio.14

La vitamina E es uno de los antioxidantes más importantes, sobretodo la forma alfa-tocoferol, presente en las membranas celulares y en la LDL (lipoproteína de baja densidad). Su importancia radica en el hecho que es capaz de prevenir la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados por la presencia en su estructura de un grupo -OH (alfa-tocoferol-OH) cuyo hidrógeno es fácilmente separable de la molécula.

Durante la peroxidación se generan radicales peroxilo y alcoxilo que se combinan preferentemente con el alfa-tocoferol en lugar de hacerlo con el ácido graso adyacente, terminando la reacción en cadena. El alfa-tocoferol-O· (tocoferol radical) que se forma, es muy poco reactivo, siendo incapaz de atacar las cadenas laterales de los ácidos grasos adyacentes. Puede migrar hacia la superficie de la membrana y ser convertido nuevamente en alfa-tocoferol por medio de una reacción con el ácido ascórbico. Es probable que el glutatión reducido también esté involucrado en la regeneración del alfa-tocoferol a partir de su radical. Por otra parte, la vitamina C es un buen eliminador de oxidantes tales como el H2O2, O2.- y ·OH. Se trata de una vitamina hidrosoluble por lo que se encuentra en el citosol y en los fluidos extracelulares donde es oxidado por diversos oxidantes a dehidroascorbato que protege las partículas lipídicas y las membranas de una oxidación potencial. El dehidroascorbato es reducido nuevamente a ascorbato en una reacción en que interviene el glutatión reducido.14 Además, la forma reducida de la coenzima Q10, el ubiquinol, es muy efectivo como eliminador de radicales peroxilo lipídico y pudiendo funcionar también como regenerador de la vitamina E oxidada.15 El ácido úrico también puede eliminar radicales libres, siendo un estabilizador del ascorbato. También la glucosa y el piruvato pueden eliminar radicales ·OH, y según algunos estudios, la coenzima NADPH y la carnitina también pueden reducir el estrés oxidativo.14 De esta manera podríamos constituir como marcadores del marcado estrés oxidativo una disminución de vitamina C, vitamina E, Q10 y carnitina sérica.  De hecho, en el VIH se ha podido visualizar una disminución de los niveles de carnitina16 y una posible vía terapéutica asociando retrovirales con carnitina obteniendo mejores recuentos CD4.


PAPEL DE LA CISTEINA Y GLUTAMINA
Se han encontrado bajos niveles de cisteína y glutamina en pacientes con sepsis, cirugía mayor, cáncer de hígado, Crohn, colitis ulcerosa y síndrome de fatiga crónica. Tanto en la sepsis, cirugía mayor, VIH… se puede observar una producción elevada de urea con balance de nitrógeno negativo, bajos niveles de cisteína y glutamina, con elevación de los niveles de glutamato y perdida de la masa muscular esquelética. Esto ocurre también en los deportistas de alto rendimiento. Hay estudios que muestran en atletas de alto rendimiento niveles anormalmente bajos de glutamina, niveles altos de producción de urea, deterioro de las funciones inmunológicas, y una mayor incidencia de infecciones oportunistas.17

Mientras que la pérdida de peso en la inanición afecta prácticamente a todos los órganos incluyendo corazón, bazo e hígado se ha demostrado que la caquexia presente en el cáncer y sepsis afecta principalmente al tejido muscular esquelético para ahorrar en corazón, bazo e hígado.

Dado el elevado consumo de glucosa en las células con efecto Warburg la glucemia sanguínea se ve disminuida. Esto resulta un estímulo para el glucagón y el hígado comienza a realizar glucogenolisis y gluconeogénesis a partir de lactato, aminoácidos como alanina y glutamina presentes en los músculos y a partir del glicerol, resultado de los triglicéridos del tejido adiposo.

Los triglicéridos en el tejido adiposo se degradan por una lipasa a ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos tienen que ser transportados por la albumina y el glicerol va al hígado para realizar la gluconeogenesis. El glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona fosfato y se isomeriza a gliceraldehido 3 fosfato, intermediario de la via gluconeogenica.  El ácido graso en el citosol se activa por la acil-CoA sintetasa + ATP y se forma acil-CoA y AMP. Los ácidos grasos pequeños pueden pasar a la mitocondria directamente, pero los largos necesitan la carnitina. El grupo acilo se transfiere a la carnitina formano acilcarnitina (catalizada por carnitina aciltrasnferasa I) que está en la membrana externa mitocondrial. La acilcarnitina transfiere el acil a un coA en una reacción catalizada por carnitina aciltrasnferasa II y la translocasa devuelve la carnitina a la citosólica intercambiándola por otra acil-Carnitina. Se produce la betaoxidación en la mitocondria y este ATP se utiliza para la gluconeogénesis.

El músculo puede degradar proteínas para conseguir combustible. Los grupos NH4 procedentes de su degradación, gracias a las aminotransferasas se transforman en glutamato. El glutamato transfiere su grupo amino al piruvato, procedente de la glucólisis, para formar alanina y restaurar el alfa-cetoglutarato gracias a la alanino aminotransferasa. La formación de alanina sirve para transportar grupos amino de forma no toxica en sangre hasta el hígado, este es el llamado ciclo de la glucosa-alanina.

Otra opción para el transporte de grupos aminos sería la formación de glutamina a partir de glutamato por la glutamina sintetasa. Tanto la glutamina (esta glutamina parte podría ser captada por las células infectadas o cancerosas para reponer los intermediarios de su ciclo de Krebs) como la alanina pasan al torrente sanguíneo hasta ser captadas por el hígado. Una vez entrada la alanina en el hígado pasa su grupo amino a un alfa-cetoglutarato por la alanina aminotransferasa, para formar piruvato y glutamato. Este piruvato en el hígado se utiliza para producir glucosa(gluconeogénesis).

En las mitocondrias la enzima glutamato deshidrogensa libera amoniaco y alfa cetoglutarato (empleado en el ciclo de ácido cítrico/ gluconeogénesis) a partir de glutamato. El amoniaco pasaría al ciclo de la urea.

La glutamina seria degradada a glutamato por la glutaminasa en las mitocondrias del hepatocito, liberando amoniaco que iría al ciclo de la urea también.

Esto podría explicar por qué en los enfermos de SFC con elevada severidad presentan elevados niveles de glutamato y producción de urea junto con bajos niveles de glutamina y destrucción de masa muscular.

La disminución de los niveles de cisteína se podría justificar por el elevado estrés oxidativo de las células infectadas, ya que este aminoácido es el limitante de la velocidad para generar glutatión. Como en las células con efecto warburg esta aumentada la producción de ROS, se necesita constantemente la formación de glutatión. Para introducir desde el plasma hasta la célula se necesita un transportador especifico (Xc).18,19 Teniendo en cuenta el bajo contenido en cistina en el interior de las células, la dirección fisiológica de este intercambio consiste en la salida de glutamato para favorecer la entrada de cistina, que es rápidamente reducida a cisteína. Este aumento de glutamato a nivel sérico podría reutilizarse en el hígado intercambiándose de nuevo por cisteína y utilizarlo para la formación de NAG (n-acetil glutamato) a partir de glutamato y coA por la NAG sintasa. NAG es un cofactor esencial para la activación de carbamoil fosfato sintasa y por tanto de la ureagénesis hepática. Paralelamente las células infectadas captan glutamina para restaurar el glutamato perdido en el intercambio.


CUERPOS CETÓNICOS
El acetil-CoA formado en la oxidación de los ácidos grasos sólo entra en el ciclo del ácido cítrico si la degradación de las grasas y los carbohidratos están adecuadamente equilibradas. La entrada en el ciclo del acetil-CoA depende de la disponibilidad del oxalacetato, que estará disminuida si no hay carbohidratos o estos no se utilizan adecuadamente (si no hay piruvato suficiente generado por la glucólisis, no se puede generar oxalacetato mediante la piruvato carboxilasa). En situaciones de inanición o diabetes, el oxalacetato se consume en formación de glucosa (gluconeogénesis) y por tanto no está disponible para condensar con acetil-CoA. En estas condiciones el exceso de acetil-CoA se desvía para formar acetacetato y D-3-hidroxibutirato. Acetacetato y 3-hidroxibutirato son combustibles normales en el metabolismo aeróbico. El cerebro se adapta en condiciones de ayuno o diabetes al uso de acetacetato como combustible. En ayuno prolongado, acetacetato puede llegar a aportar el 75% del aporte de las necesidades energéticas del cerebro.

Durante el ayuno prolongado o en este caso por consumo de la glucosa por las células infectadas, se produce un cambio en la utilización de los combustibles. Los tejidos usan menos glucosa que durante un ayuno corto y utilizan predominantemente combustibles derivados de la metabolización de los TAG del tejido adiposo (es decir, ácidos grasos y cuerpos cetónicos). En consecuencia, la glucemia no cae drásticamente y los pacientes de SFC presentan caquexia con pérdida de masa muscular y de grasas.


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