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Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten

La enfermedad celíaca es una enteropatía crónica del intestino delgado. Es el resultado de múltiples alteraciones inmunitarias innatas y adaptativas que culminan en la pérdida de la tolerancia al gluten, generando respuestas inflamatorias impulsadas por células T al gluten procedente de la dieta. La desregulación de la inmunidad adaptativa se evidencia por la estricta dependencia en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Donde los pacientes que expresan antígeno leucocitario humano (HLA)-DQ2 o HLA-DQ8, tienen mayor susceptibilidad genética de desarrollar celiaquía, explicada por la afinidad de unión preferencial de los péptidos de gluten deaminados a estos haplotipos (DQ2 o DQ8).1

La presentación de péptidos de gluten deaminados en la lámina propia, induce la diferenciación a células T CD4+ específicas al gluten secretoras de interferón-γ inflamatorio, asociado con anticuerpos específicos al gluten y con anticuerpos anti-transglutaminasa tisular (TG2 es la enzima transglutaminasa tisular).1

Sin embargo, la inmunidad de las células T contra el gluten no es suficiente para causar la enfermedad celíaca. Se requiere una segunda alteración clave, la infiltración de linfocitos intraepiteliales (LIE) citotóxicos en el intestino delgado, ubicados en el lugar de destrucción de los tejidos, evidenciada por la hiperplasia de las criptas y la atrofia vellositaria.1

Esta infiltración de LIE representa una característica principal de la enfermedad celíaca independiente de la gravedad de la enfermedad y se observa en las lesiones Marsh 1 en las que no hay pérdida de grosor de las vellosidades (atrofia vellositaria). 1

Proceso: El gluten es digerido en el lumen y ribete en cepillo intestinal a péptidos, principalmente gliadina. La gliadina induce cambios a través de la inmunidad innata en el epitelio y de la inmunidad adaptativa en la lámina propia. En el epitelio el daño provoca sobreexpresión de interleucina 15, que a la vez activa los linfocitos intraepiteliales. Estos linfocitos se tornan citotóxicos y dañan los enterocitos que expresan proteínas de stress en su superficie. En situaciones de aumento de la permeabilidad intestinal, como en las infecciones, la gliadina entra a al lamina propia donde es deaminada por la enzima transglutaminasa tisular, permitiendo la interacción con el HLA-DQ2 o HLA-DQ8 de la superficie de las células presentadoras de antígenos. La gliadina es presentada entonces a los linfocitos T CD4+ resultando en mayor producción de citocinas que causan daño. Todo esto lleva a la atrofia vellositaria e hiperplasia de criptas, y a la expansión de linfocitos B con la consecuente producción de anticuerpos.2

Para ver la lesión producida se realiza una gastroscopia y se hacen biopsias de duodeno. Las lesiones se clasifican según la clasificación de Marsh-Oberhuber:3

Marsh 0
Mucosa normal y arquitectura vellositaria conservada
Marsh I “Infiltrativa”
Mucosa normal y arquitectura vellositaria conservada
Aumento de linfocitos intraepiteliales
Marsh II. “Hiperplástica”
Similar a la anterior, pero con aumento de profundidad de criptas y aumento de división celular en ellas.
Marsh III o Destructiva
– III a. Atrofia parcial de vellosidades
Vellosidades acortadas y romas
Leve infiltración linfocítica
Criptas alargadas hiperplásticas– III b. Atrofia subtotal de vellosidades
Atrofia de vellosidades, pero aún reconocibles
Criptas alargadas con células epiteliales inmaduras
Células inflamatorias

– III c. Atrofia vellositaria total
Pérdida completa de vellosidades
Criptas severamente hiperplásticas y con infiltrado inflamatorio

Marsh IV “Hipoplástica”
Atrofia total de vellosidades
Criptas de profundidad normal, pero hipoplástica
Linfocitos intraepiteliales en número normal

Las lesiones Marsh 1 infiltradas por LIE también se producen en la sensibilidad al gluten no celíaca, una inflamación del intestino delgado inducida por el gluten, independiente del haplotipo HLA y de los anticuerpos anti-transglutaminasa tisular.1

Cabe destacar que las lesiones Marsh III son las que mas se identifican con celiaquía por la presencia de atrofia vellositaria. Marsh I y II se pueden producir también por otras casusas como: infección por H.pylori, alergia alimentaria, uso de AINEs, giardiasis, enteritis viral, colitis linfocítica y colágena, etc. Marsh 1 dispone de un diagnóstico diferencial más amplio y es el hallazgo histológico más habitual en la EC (enfermedad celiaca) del adulto. Este hecho es debido a la ausencia de anticuerpos típicos de la EC hasta en un 80% de pacientes con lesión Marsh 1.

Todo esto nos lleva a pensar que la predisposición genética (HLA-DQ2 o DQ8) unido a un factor ambiental (infección) que produce permeabilidad intestinal, hace que aumente la probabilidad de desarrollar la enfermedad celiaca. Y aquellos pacientes que no tengan estos haplotipos no desarrollarían esta autoinmunidad pero si sensibilidad al gluten.

¿Qué mecanismo impide el reclutamiento/activación de LIE en individuos tolerantes al gluten?

La IL10 o interleuquina 10 es la citoquina de mayor poder antiinflamatorio ya que disminuye la inflamación mediada por macrófagos y linfocitos T. De hecho, una acción muy importante de esta interleuquina es la supresión de las células Th1, un subtipo de célula T CD4 esencial para eliminar infecciones intracelulares.

La regulación de IL-10 por parte de las células presentadoras de antígeno (CPA) previene la infiltración inflamatoria de LIE citotóxicos inducida por el gluten, la activación epitelial (evidenciada por el aumento de la regulación de la IL-15 y las células T), y la hiperplasia de las criptas. En particular, la IL-10 suprime la acumulación de CD4+ CTL inducida por el gluten.1

La alteración de la señalización de la IL10 (es decir, una disminución de la liberación de IL-10) desencadena un estrés epitelial inducido por el gluten con un aumento de la IL-15, MHC-II y Qa-1b, un ligando activador para el NKR CD94, que en su conjunto autoriza a LIE a realizar citolisis (destrucción de células) y es probable que se deba al aumento de la producción de IFN-γ que aumenta las moléculas de estrés en las células epiteliales.

La IL-10 ejerce principalmente su papel antiinflamatorio a través de las CPA al prevenir la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, sugiriendo que los efectos del gluten sobre las CPA podrían ser drásticamente exacerbados en ausencia de la regulación de la IL-10. A su vez, la activación de CPA podría llevar a la producción de IFN-γ por las células T CD4+ y a la conversión a CTL CD4+.

Esto proporciona las primeras pruebas de conversión a células CD4+ CTL impulsadas por el gluten. La capacidad citolítica restringida por MHCII de las CTL CD4+ (eliminan a otras células a través del MHC-II), identificada inicialmente durante las infecciones virales, es beneficiosa para la defensa del huésped. Sin embargo, se observan mayores frecuencias de CD4+ CTL en la sinovia en la artritis reumatoide y en la circulación en la espondilitis anquilosante. Y se asocian con la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere un papel patogénico de estas células citolíticas durante la inflamación crónica. Estos datos abogan por un papel de los CD4 + CTL autoinmunes en la aparición o el mantenimiento de la inflamación crónica dependiente del gluten.

Tanto los defectos inmunitarios dependientes del HLA como los independientes del HLA son concomitantementes necesarios para la enfermedad celíaca.

BIBLIOGRAFÍA

1.Costes LMM et al. IL-10 signaling prevents gluten-dependent intraepithelial CD4+ cytotoxic T lymphocyte infiltration and epithelial damage in the small intestine. Mucosal Immunol. 2018 Dec 12. doi: 10.1038/s41385-018-0118-0 https://www.nature.com/articles/s41385-018-0118-0#Sec21

2.Felipe Moscoso et al. Enfermedad celiaca: revisión. Revista Médica Clínica Las Condes. Sept 2015. http://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-articulo-enfermedad-celiaca-revision-S0716864015001261

3.Raul Pisano et al. Clasificación de Marsh. Gastroenterol. latinoam 2011; Vol 22, No 3: 268-270 http://gastrolat.org/DOI/PDF/10.0716/gastrolat2011n300009.pdf