Menú Cerrar

Epstein Barr

La mayoría de las infecciones virales agudas y persistentes comienzan en la periferia, a menudo en las superficies epiteliales o de las células endoteliales (las que forman los vasos sanguíneos). La infección de las células en estos sitios generalmente induce una respuesta antiviral específica de los tejidos que incluye tanto una respuesta celular autónoma, como una señalización (inmunidad innata) de la célula infectada a las células no infectadas circundantes mediante la secreción de citocinas (proteínas liberadas que regulan la función de las células). Esta respuesta inflamatoria local generalmente contiene la infección. Después de varios días, la respuesta inmune adaptativa (los linfocitos B y T) puede activarse y la infección puede ser eliminada por la acción de anticuerpos específicos al patógeno y las células T (las T eliminan células infectadas). Las infecciones virales que escapan al control local en el sitio de la infección primaria pueden propagarse a otros tejidos, donde pueden causar problemas más serios debido a la replicación robusta del virus o a una respuesta inmunológica innata exagerada (inflamación). Esta última reacción a veces se denomina “tormenta de citoquinas” porque tanto las citoquinas pro-inflamatorias como las antiinflamatorias están elevadas en el suero, lo que lleva a una vigorosa actividad inmune sistémica. Tal respuesta en el cerebro suele ser devastadora y puede conducir a meningitis, encefalitis, meningoencefalitis o muerte en casos graves de infección.

El virus de Epstein-Barr (VEB) es el único miembro adaptado al ser humano del género Lymphocryptovirus, perteneciente a un linaje de primates del Viejo Mundo con herpesvirus gamma-1 que fue transferido a un antepasado homínido hace aproximadamente doce millones de años, y que ahora es responsable de infecciones humanas casi universales y de por vida. La transmisión viral se produce generalmente a través de la saliva.1

Este herpesvirus está presente en más del 90% de la población humana. No obstante, hay que tener en cuenta que también se ha visto su implicación en múltiples enfermedades tales como:

  • Artritis reumatoide2-3
  • Esclerosis múltiple4
  • Carcinoma nasofaringeo
  • Cancer gástrico
  • Linfoma de Hodking5
  • Linfoma de Burkitt y otros linfomas no Hodking.
  • Crohn
  • Celiaquía
  • Lupus eritematoso sistémico
  • Síndrome de fatiga crónica
  • Fibromialgia
  • Infección crónica activa por VEB
  • Autismo

En la infancia la primoinfección6 tiende a ser asintomática y conduce a una persistencia del virus en algunas de las células infectadas en forma de latencia, pero en adolescentes y adultos puede causar mononucleosis infecciosa, una enfermedad linfoproliferativa generalmente autolimitada (enfermedad que sigue un curso de curación espontáneo).

Durante la fase aguda de la infección 1 de cada 104 células B circulantes están infectadas, ya que este virus afecta predominantemente a estas células. En respuesta a esto, las células T citotóxicas proliferan y eliminan a los linfocitos B infectados. No obstante, el virus tiene unos mecanismos para que algunas células B infectadas con VEB en reposo no presenten el antígeno en su superficie y con ello se pueda evadir la respuesta inmune, de manera que quedan permanentes en el ADN del linfocito B. Estas células muestran diferentes patrones de expresión de genes codificados por VEB:7

Latencia 0: Se encuentra en células B infectadas de algunos individuos sanos. Se caracterizan por la falta de expresión de cualquiera de los genes virales. Liberan ARN no codificante: EBERs.7

Latencia I: expresan la proteína de latencia EBNA-1 y liberan EBERs. Están presentes en las células B de memoria y en el linfoma de Burkitt.7

Latencia IIa: expresan proteínas de latencia: EBNA-1, LMP1, LMP2A, LMP2B. Liberan EBERs. Se expresan en centroblastos infectados de centros germinales. Presente en la enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, carninoma gástrico, linfoma de células T / NK7

Latencia IIb: expresan proteínas de latencia: EBNA-LP, EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3s, BHRF1 (vBcl2, homólogo de Bcl2). Liberan EBERs. Se observa después de que el EBV infecta las células B de sangre periférica y dura aproximadamente dos semanas antes de pasar al estado completo de Latencia III que se encuentra en las LCLs (líneas celulares linfoblastoides). Existe expresión heterogénea de la latencia IIb con latencia III en las amígdalas de pacientes con mononucleosis infecciosa aguda, linfomas postransplantes y linfomas asociados con el VIH.7

Latencia III: expresan proteínas de latencia: EBNA-LP, EBNA-1, -2, -3s, -4, -5, -6, LMP1, LMP2A, LMP2B, BHRF1 (vBcl2, homólogo de Bcl2). Liberan EBERs. Se expresa en linfoblastos. Característica de la mononucleosis infecciosa y los linfomas de células linfoblastoides B que se encuentra en los receptores de trasplantes y pacientes con SIDA.7

La coexistencia asintomática depende de un equilibrio inmunológico de las actividades antivirales del huésped y de los mecanismos de evasión de las células con latencia de VEB. Cuando se rompe este equilibrio es cuando pueden aparecer las patologías descritas anteriormente.

La diferencia de desarrollar una u otra patología relacionada con el VEB depende de varios factores. Uno de los más importantes es el tipo de moléculas de histocompatibilidad de clase II que se tenga, ya que están implicadas en la presentación antigénica y la activación de linfocitos T.

CICLO VIRAL
Las células B son los principales objetivos de la infección por VEB debido a su expresión de CD21, que es el principal receptor del virus.  Sin embargo, el VEB también puede infectar las células T, células endoteliales y células epiteliales a través de distintos procesos incluyendo la transferencia del virus a partir de células B infectadas.

El virus persiste a través de los sistemas de latencia en los linfocitos B de memoria, tanto en los IgD+ CD27+ como IgD-CD27+, pero no en la célula B naive, de manera que se instaura en un estado de latencia sin expresar genes virales permaneciendo oculto a la vigilancia del sistema inmune.7 No obstante, la respuesta inmunitaria del huésped típica es suficiente para mantener el control, no siendo así en los casos de linfoma donde el virus parece haber ganado la batalla contra el sistema inmune. Este es uno de los casos más sencillos de ver cómo la infección de un virus es capaz de generar un tumor, y entender las similitudes existentes a nivel metabólico entre el cáncer y una infección latente.7

TÉCNICAS PARA DETECTAR EL VEB
La cuantificación del virus de Epstein-Barr utilizando la técnica PCR en sangre normalmente sale negativo en estos pacientes, puesto que el problema son las células con latencia del virus. Hay que realizar la prueba en lugares donde haya acumulación de estas células, es decir en tejido. Este virus realiza un tipo de latencia en las células B, donde se expresan una serie de proteínas como EBNA, LMP1, LMP2A…. De ahí la elevación de los anticuerpos IgG contra EBNA. Es decir, una gran elevación de este tipo de anticuerpos indicaría un aumento de la presencia de células con latencia del virus. Al igual que en la esclerosis múltiple, no hay PCR positiva a Epstein Barr en sangre (en líquido cefalorraquídeo rara vez es positiva la PCR). Sin embargo, se han encontrado linfocitos B con infección latente de VEB en lesiones cerebrales utilizando técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos contra proteínas virales latentes, además de un alto número de anticuerpos contra EBNA. Las células con proteínas de latencia EBNA2+ y LMP1+ fueron detectadas perivascularmente en lesiones y meninges de la materia blanca activa en la esclerosis múltiple.

Permítanme darles otro ejemplo: En el cáncer uterino debido a la infección por el virus del papiloma humano, no hay PCR positiva en sangre al virus del papiloma humano. Sólo es positivo cuando se toman muestras de tejido uterino. Otro ejemplo, en enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa…… Han dado positivo las PCR al virus de Epstein Barr, pero no en sangre.

La PCR a VEB debe realizarse en muestras de tejido inflamado, como la mucosa intestinal o el tejido muscular, si existiese miopatía.
La mejor zona para realizar la biopsia es en la mucosa intestinal, principalmente en íleon terminal. Ya que el intestino delgado es la parte del aparato digestivo más relacionada con el sistema inmunológico. Técnicas para detectar la latencia del VEB:

  1. EBER-ISH. Hibridación in situ con una sonda que detecta el ARN codificado por EBV (EBER) y se considera la mejor prueba para localizar el VEB latente en muestras de tejido.
  2. PCR-EBNA1
  3. Immuno-FISH que combina la tinción inmunofluorescente para proteínas de superficie (utilizando anticuerpos conjugados directamente con fluorocromos) y la hibridación fluorescente in situ para el ADN de EBV. Esta técnica permite la determinación simultánea del tipo de células infectadas con VEB y la cuantificación del número de copias de VEB en la célula infectada, lo que demuestra que el VEB está presente no solo en las células B (también en las células epiteliales, por ejemplo).
  4. Inmunohistoquímica-LMP1
  5. Otra técnica que se podría utilizar, es la detección de Ig A específica contra Epstein Barr en la mucosa digestiva, ya que la principal inmunoglobulina secretada en el tracto digestivo es el isotipo IgA.

La intención es ver si existen células con infección latente de VEB causantes de la inflamación crónica intestinal y de todo el cuadro clínico.

Bibliografía

  1. Tschochner M, Leary S, Cooper D, et al. Identifying Patient-Specific Epstein-Barr Nuclear Antigen-1 Genetic Variation and Potential Autoreactive Targets Relevant to Multiple Sclerosis Pathogenesis. Sinclair AJ, ed. PLoS ONE. 2016;11(2):e0147567. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4744032/
  2. Magnusson M, Brisslert M, Zendjanchi K, Lindh M, Bokarewa MI. Epstein–Barr virus in bone marrow of rheumatoid arthritis patients predicts response to rituximab treatment. Rheumatology (Oxford, England). 2010;49(10):1911-1919. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2936947/
  3. Franssila R1, Hedman K. Infection and musculoskeletal conditions: Viral causes of arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.2006 Dec;20(6):1139-5 Available in:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17127201
  4. Ascherio Alberto, Munger Kassandra L., Lennette Evelyne T., et al. Epstein-Barr Virus Antibodies and Risk of Multiple Sclerosis: A Prospective Study.  2001;286(24):3083-3088. Available in:  http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/194503
  5. Beltramino M. P.; Calmet R.; Gatica Valdes M. Virus de Epstein-Barr y su relación con el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas. Hematología, Mayo-Agosto, 2005. Vol 9 No 2: 39-54. Available in:  http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol9.n2.39.54.pdf
  6. Kurth Julia, Spieker Tilmann, Wustrow Jochen, et al. EBV-Infected B Cells in Infectious Mononucleosi Viral Strategies for Spreading in the B Cell Compartment and Establishing Latency. Rev. Immunity. October 2000. Volume 13, Issue 4, p485–495. Available in: http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(00)000480?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761300000480%3Fshowall%3Dtrue
  7. Hatton OL, Arnold-Harris A, Schaffert S, Krams SM, Martinez OM. The Interplay Between Epstein Barr Virus and B Lymphocytes: Implications for Infection, Immunity, and Disease. Immunologic research. 2014;58(0):268-276. Available in: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4199828/