Inmunidad frente a virus.
Los virus son un tipo de microbios que deben replicarse dentro de las células que infectan, usando la maquinaria biosintética de las células huésped, por lo que carecen de patrones moleculares característicos y bien diferenciados de las células eucariotas, lo que dificulta el reconocimiento por parte del sistema inmunitario innato.1
Los virus infectan uniéndose a receptores específicos de las células mediante proteínas especificas. Dependiendo de a que tipo de receptores se unan, infectaran un tipo celular u otro. Dentro de estas células el virus se replica (multiplicación de las partículas virales) y puede producir la muerte (lisis) de la célula infectada, estos virus son los virus citopáticos. Otros virus no tienen un ciclo lítico (no producen muerte celular), sino que mantienen un equilibrio con la célula infectada en la que pueden incluso integrarse en su genoma y permanecer durante largo tiempo en forma silente/latente sin que sean capaces de ser detectados por el sistema inmunitario.1
Respuesta innata.
La síntesis de interferones de tipo I (IFN-alfa e IFN-beta) constituyen probablemente la respuesta inmunitaria más temprana frente a virus. Muchos tipos celulares son capaces de sintetizar interferones de tipo I cuando se infectan por virus y lo hacen en respuesta a la detección de ARN y ADN víricos por los receptores de tipo Toll (TLRs) o por la activación de cinasas citoplasmáticas (son un tipo de enzimas que modifican otras moléculas mediante fosforilación) por el ARN vírico. Los IFN de tipo I actúan interfiriendo en la replicación vírica mediante diferentes mecanismos, por ejemplo inhibiendo la síntesis de proteínas, degradando el ARNm o promoviendo la apoptosis de las células infectadas para evitar que el virus se propague. Los IFN de tipo I también son secretados por las células infectadas al medio y actúan sobre las células vecinas, produciendo una respuesta preventiva en estas que dificulta la replicación vírica en caso de infección. Los IFN de tipo I también ayudan a potenciar la respuesta de tipo adaptativo por parte de los linfocitos T, ya que incrementan la síntesis de moléculas MHC de clase I y II.1
La respuesta innata celular frente a virus está mediada por linfocitos NK. Algunos virus especialmente de la familia herpesvirus, son capaces de interferir en los mecanismos de presentación de antígenos por MHC de clase I, lo que se traduce en que las células infectadas por estos virus disminuyen el numero de moléculas MHC de clase I en su superficie. Los linfocitos NK son especialistas en detectar células con bajos niveles de MHC de clase I a través de sus receptores activadores e inhibidores. Algunos virus (como p.e. el citomegalovirus) también inducen la síntesis de proteínas como MIC que activan linfocitos NK a través del receptor NKG2D. La activación de los linfocitos NK lleva a que estos maten a las células infectadas, impidiendo la diseminación del virus a células vecinas. Los linfocitos NK activados también producen interferón de tipo II (IFN- gamma) que contribuye a poner en marcha otras respuestas celulares como la activación de células presentadoras de antígenos y de linfocitos Tc (citotóxicos).1
Respuesta adaptativa.
En la mayoría de los casos la respuesta innata frente a los virus solo logra retrasar su crecimiento, pero no su eliminación efectiva. Para ello es necesaria la respuesta inmunitaria adaptativa que consiste en la producción de anticuerpos y la activación de linfocitos Tc. Los anticuerpos protectores frente a las infecciones víricas suelen ser bloqueantes, esto es, se unen a las partículas víricas impidiendo que estas se unan a sus células diana y, por lo tanto, evitando su replicación, ya que los virus son patógenos intracelulares estrictos. El tipo de anticuerpos mas adecuado para protegernos de las infecciones depende del tipo de virus, por ejemplo frente a los virus que infectan al anfitrión a través de las mucosas los anticuerpos neutralizantes más efectivos suelen ser de isotipo igA, ya que bloquean el virus en la propia mucosa impidiendo que acceda a su célula diana. Los anticuerpos bloqueantes también pueden ser de isotipo IgG, que serán eficaces para impedir la diseminación del virus en la sangre. La activación del complemento o de los fagocitos a través de anticuerpos unidos a partículas víricas (opsonización) también pueden ser mecanismos de respuesta antivírica. Finalmente, en algunas infecciones las células exponen en su membrana plasmática antígenos víricos que pueden ser reconocidos por anticuerpos circulantes (p.e. IgG anti EBNA). Estos anticuerpos pueden provocar la lisis de la célula infectada por activación de la vía clásica del complemento, su muerte celular por citotoxicidad dependiente de anticuerpo o su fagocitosis por mecanismos dependientes de opsonización.1
Los linfocitos T son las principales células implicadas en la defensa frente a virus. Por una parte, en la inmensa mayoría de los casos la producción de anticuerpos antivíricos depende de la cooperación T-B, por lo que es necesario activar clones de linfocitos Th específicos de péptidos víricos, estos linfocitos Th son imprescindibles para que los linfocitos B, que tienen inmunoglobulinas se puedan diferenciar a células plasmáticas que produzcan la síntesis de anticuerpos antivíricos. Por otra parte, los virus que ya se encuentran en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos. En este caso los linfocitos Tc, que detectan la infección vírica inspeccionando las moléculas MHC de clase I de la superficie celular mediante su receptor de membrana (TCR) y responden secretando perforinas y granzimas que matan a las células infectadas.1
Mecanismos de evasión de algunos virus.
A lo largo de la evolución, los patógenos pueden desarrollar mecanismos o estrategias para escapar de la respuesta inmunitaria del anfitrión. Estos mecanismos son fundamentalmente de dos tipos: la variación antigénica y la interferencia inmunitaria.1
Algunos virus, como por ejemplo el virus de la gripe o el virus del SIDA, presentan una enorme variación antigénica, que puede producirse por mutaciones o por recombinaciones de su material genético. La respuesta inmunitaria (ya sea de anticuerpos o de linfocitos Tc) frente a una variante del virus no es eficaz cuando el virus cambia esos antígenos, lo que permite la selección de viriones que resisten los mecanismos efectores. El desarrollo de vacunas eficaces frente a virus que presentan alta variabilidad es, por lo tanto, muy complejo. Los mecanismos de interferencia vírica con la respuesta inmunitaria son muy variados, algunos virus, por ejemplo el virus de Epstein Barr, han desarrollado mecanismos que les permiten bloquear el efecto de los interferones de tipo I. Los poxvirus producen receptores solubles que se unen a diversas citocinas como la IL-1, IL-18,el TNF-alfa o el IFN-gamma y que actúan como antagonistas de estas proteínas, bloqueando su efecto. El virus de Epstein Barr produce una proteína con un efecto similar a la IL-10, una citocina de tipo Th2, que inhibe la respuesta inmunitaria celular (de tipo Th1) eficaz frente al virus. El virus conocido como vaccinia produce proteínas homólogas de las reguladoras del complemento del anfitrión impidiendo así que este sistema se active.1
Finalmente, varios tipos de virus han desarrollado estrategias para interferir en la presentación de antígenos por moléculas MHC e impedir de este modo la activación de la respuesta de los linfocitos T. Algunos adenovirus (son virus no encapsulados y de ADN bicatenario) son capaces de inhibir la transcripción de moléculas MHC de clase I y también producen, como el citomegalovirus humano, proteínas que se unen a las moléculas MHC de clase I en el retículo endoplasmático donde son retenidas evitando así que puedan salir a la superficie con su carga de péptidos. Algunos Herpesvirus sintetizan proteínas que se unen al transportador TAP bloqueándolo, con lo que se consiguen impedir que los péptidos pasen desde el citosol al interior del RE para que sean unidos por moléculas MHC de clase I. El virus de Sarcoma de Kaposi tiene proteínas que se unen a las moléculas MHC de clase I en la superficie celular y provocan su internalización hacia el citosol.1
Bibliografia.
- Regueiro González J.R., López Larrea C., González Rodriguez S. y Martínez Naves E. Inmunología: Biología y patología del sistema inmunitario. 4ª edición. Editorial Médica Panamerica, 2010.