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Predisposición genética y autoinmunidad

La tolerancia a lo propio es un proceso que se adquiere durante el desarrollo de los linfocitos T y B en los órganos linfoides primarios (tolerancia central) y en la periferia (tolerancia periférica), por eliminación o inactivación de los clones celulares potencialmente autorreactivos.1

Debido a la dependencia de los linfocitos B y Tc (citotóxicos) respecto a los Th (colaboradores), se considera que la mayor parte de las respuestas autoinmunitarias comienzan por la activación de los linfocitos Th autorreactivos. No se conoce todavía la causa o casusas concretas que activan a los linfocitos T autorreactivos y desencadenan la autoinmunidad, pero todos los datos que se conocen sugieren que están desencadenadas por la acción de un factor ambiental que actúa en un individuo genéticamente predispuesto. Se ha sugerido que las infecciones pueden ser el factor ambiental desencadenante más importante. Las infecciones no producen una rotura de la tolerancia central, pero se ha sugerido diversos mecanismos por los que pueden romper la tolerancia periférica:1

  1. La similitud estructural entre los antígenos microbianos y autoantígenos (mimetismo molecular), pueden dar lugar a reacciones cruzadas que dañen los antígenos propios. En este caso, los anticuerpos o linfocitos T reconocen, además de los antígenos del agente infeccioso, otros propios del organismo de similar estructura.
  2. Los linfocitos B capaces de reconocer el antígeno propio interaccionan con él cuando éste se encuentra asociado a la bacteria que actúa como “portadora”, y pueden recibir, entonces, ayuda de los linfocitos Th.
  3. También se ha sugerido que la activación policlonal por superantígenos microbianos de gran cantidad de linfocitos T o B (algunos de ellos autorreactivos) puede ser un mecanismo de pérdida de tolerancia.
  4. También pueden liberar autoantígenos secuestrados en sitios inmunológicamente privilegiados mediante un traumatismo o una infección. Por ejemplo, el daño de la barrera hematoencefálica puede poner en contacto a los autoantígenos del sistema nervioso central con los linfocitos, disparando la autoinmunidad.
  5. Pueden inducir la activación inespecífica de los linfocitos T autorreactivos mediante citocinas (efecto espectador) o la expresión de moléculas MHC de clase II y/o señales coestimuladores en la célula presentadora de antígeno, que ahora activará específicamente a linfocitos T autorreactivos a los que antes no podía activar.


En el desarrollo de muchas, si no en todas, de las patologías autoinmunitarias existe, además de un componente ambiental (como las infecciones), un importante componente genético.
Sin embargo, estas enfermedades no se transmiten como enfermedades monogénicas clásicas. La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son poligénicas, es decir existe numerosos genes (en realidad cierto polimorfismos de estos genes) de susceptibilidad que actúan conjuntamente para producir una enfermedad determinada. Con frecuencia estos genes presentan interacciones complejas, con penetración baja e incompleta y patrones de herencia no mendeliana. Además, algunos polimorfismos pueden tener un papel protector de la enfermedad. Estas variantes alélicas son normales en la población y por sí mismos no determinan si un individuo desarrollará o no la enfermedad (sólo incrementan o disminuyen el riesgo de padecerlas); solo cuando actúan conjuntamente y además existe un factor ambiental (probablemente infeccioso) se desarrollará la enfermedad. Existe, por lo tanto, una gran heterogeneidad genética entre los pacientes que desarrollan una enfermedad autoinmunitaria, lo que se manifiesta como una gran variabilidad fenotípica entre los diferentes pacientes que sufre una misma enfermedad.1

Los genes que están más fuertemente asociados a la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son las de ciertas moléculas HLA, principalmente de clase II, aunque también existen asociaciones con clase I. Esta idea no es nada descabellada, puesto que no todas las moléculas de HLA van a tener la misma capacidad para presentar péptidos derivados de autoantígenos a los linfocitos T, ni van a ser igual de eficaces en el desarrollo de una respuesta autoinmunitaria. Además de las moléculas HLA, otros factores genéticos, algunos no relacionados directamente con el sistema inmunitario, como por ejemplo el sexo (suelen ser más frecuentes en hembras que en los varones), son importantes en el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias.1


Bibliografía

  1. Regueiro González J.R., López Larrea C., González Rodriguez S. y Martínez Naves E. Inmunología: Biología y patología del sistema inmunitario. 4ª edición. Editorial Médica Panamerica, 2010.